董卓字仲颖，是陇西临洮人。他年轻的时候，曾经到羌族（我国古代西北地区的少数民族）地区游历，跟羌族的豪帅交朋友，在当地很有一些名气。后来，他为镇压黄巾军出了力，才一步步升迁，做了前将军。
董卓接到何进剪除宦官的命令，认为有机可乘，便带领三千人马来到洛阳。半路上遇到了卢植、闵贡，他们除掉了张让、段珪等宦官，扶持着少帝刘辩和陈留王刘协一块儿回洛阳。董卓问少帝刘辩出了什么事，刘辩一句话也答不上来。他又问陈留王刘协，刘协却对答如流。于是，他暗暗下决心，得势以后，废了少帝刘辩，改立陈留王刘协做皇帝。
少帝刘辩和陈留王刘协在董卓等人的保护下回到洛阳，跟何太后见了面。董卓想把朝政大权抢过来，但害怕自己的人马少，压不住阵势。于是，他便让部将在夜深人静的时候悄悄地把军队带出城，等到第二天早晨再大张旗鼓地从城外开进来，冒称是他从陇西调来的人马。这样反复搞了几次，那些公卿大臣摸不清底细，果然有点儿怕他了。后来，董卓不仅收编了何进、何苗的军队，还收买了丁原的部将吕布，让他杀了丁原，从而合并了丁原的军队。从此以后，董卓的势力就强大起来了。
没过一个月，董卓就做了司空。他打算废黜少帝刘辩，就去跟司隶校尉袁绍商量说：“皇帝是天下的主人，应该挑选一个贤明的才好。我每想到灵帝那么昏庸，心里就有气。我看陈留王比少帝聪明，打算立他做皇帝，不知您意下如何？”袁绍不以为然地说：“汉朝天下已经相传四百年。少帝虽说年轻，但也没有犯过什么过失。平白无故地废黜少帝，另立陈留王，恐怕大臣们不会同意的。”
董卓见袁绍敢于反对自己，不由得按着宝剑，大声呵斥道：“你这小子怎么敢这么说呢？如今国家的大事，还不是由我一个人说了算吗？我想做的事谁敢不服从？难道你想试一试宝剑是不是锋利吗？”袁绍气得浑身发抖，说：“天下的英雄好汉，难道只有你董卓一个人吗？”说完，袁绍横刀向董卓拜了拜，转身走了。就这样，二人结了冤仇。袁绍害怕董卓日后寻衅加害自己，只好带着家小逃奔到遥远的冀州去了。
袁绍刚刚逃离京城，董卓便召集文武百官，正式提出废黜少帝的事。他说：“如今皇上怯懦无能，不能做天下的主。我打算学习霍光，废黜少帝，另立陈留王，不知您们意下如何？”那些大臣都吓得心惊胆战，不敢说话。
只有尚书卢植站起来说：“霍光因为昌邑王昏庸无道，才把他废除。如今皇上正年轻，没犯过什么过失，怎么能跟昌邑王相比呢？”
董卓听了很生气，马上下令罢免了卢植的官职。卢植不敢再留在洛阳，也吓得带着家小逃走了。第二天，董卓又召集文武百官上朝，逼迫何太后废黜少帝。何太后没有办法，只好废少帝为弘农王，另立年仅九岁的陈留王刘协，就是汉献帝。不久，董卓又逼何太后服毒自杀，他自任太尉，让汉献帝封他为郡侯。后来，他又让汉献帝封他为相国，位在三公之上。这样一来，朝政大权就全落在董卓手里了。
董卓掌了权，简直比强盗还凶恶。那时候，洛阳作为国都所在地，已经成为全国最大的城市。不论是皇亲贵族还是公卿大臣，各家都积累了巨资财富。董卓看着眼红，就下令放纵士兵在城里抢掠。那些士兵得到命令，不但抢钱抢物，还掳掠和强奸妇女，甚至连公主、宫女也不得幸免。在为何太后出殡的时候，董卓还下令打开汉灵帝的陵墓，把埋在里面的珍宝拿出来。
董卓害怕逃走的袁绍起兵闹事，便悬出赏格，派人去捉拿。尚书周毖、城门校尉伍琼劝告说：“袁氏四世五公，门生故吏遍天下，倘若他真要聚众起兵的话，恐怕关东就不能归您所有了。因此，不如免袁绍的死罪，拜他做郡守，他就不会再反对您了。”董卓听了他们两个的话，觉得有理，就拜袁绍为勃海（今河北东光、沧县、青县和天津静海以东临海地区）太守，拜袁术为后将军，提拔典军校尉曹操做骁骑校尉。但是，袁术、曹操却置之不理，都偷偷地逃走了。
第二年，汉献帝改年号为初平元年（190年）。这一年正月，勃海太守袁绍、冀州牧韩馥、豫州刺史孔伷、兖州刺史刘岱、陈留太守张邈、广陵（今江苏扬州一带）太守张超、河内太守王匡、山阳太守袁遗、东郡太守桥瑁、济北（今山东长清南）相鲍信，还有骁骑校尉曹操，各自带领人马来到酸枣（今河南延津北），共同起事，决定讨伐董卓。右北平（今河北丰润东）太守公孙瓒的部将刘备、关羽、张飞，也纷纷带领人马开拔过来。大家公推袁绍做盟主，向全国各地颁发讨伐董卓的布告，声势十分浩大。
董卓害怕袁绍他们的“关东军”打过来，决定迁都长安。他知道大臣们不同意，就派使者拜镇压黄巾军后做了河南尹的朱俊为副相国，想让他支持自己。朱俊坚决反对董卓迁都的计划。使者说：“董相国提拔您做副相国，没有问您迁都的事，您却陈说自己的主张，这是为什么呢？”朱俊说：“副相国的官职，我不能胜任。迁都是当前最紧要的事。我辞掉不能胜任的官职，陈说最紧要的事，难道不正是做臣下的本分吗？”
董卓听了使者的报告，收回让朱俊做副相国的成命。周毖、伍琼因为反对迁都，被董卓砍了脑袋。从此以后，大臣们都吓得心惊胆战的，谁也不敢再反对迁都了。
二月，董卓正式下令迁都长安。他分派士兵在洛阳城里到处放火，把宫殿、官府和民房全部焚烧了，强迫皇室贵族、公卿大臣和老百姓跟他一块儿往长安搬迁。同时，他还捏造种种罪名，杀害了许多当官的和有钱的富人，把他们的财产全部没收。洛阳的几百万市民，只好哭哭啼啼地跟他走。半路上，病死的、饿死的、被踩死的和被打死的不计其数。繁华的洛阳城，连同长期积累下来的巨大的物质、文化财富就这样被洗劫一空，变成了一片废墟。
这时候，袁绍、韩馥等人不去打董卓，却打算拥立皇族中的幽州牧刘虞做天子。曹操坚决反对，他说：“我们起兵以来，各地豪杰纷纷响应，就因为我们替天下除害。如今再商讨废皇帝的事，天下还有安定的时候吗？诸君如果不讨伐董卓，我情愿一个人去！”这样一来，关东军内部发生了分裂，还没跟董卓决战就散了伙。最后，只剩下孙坚破关斩将，一口气打到洛阳城。
董卓把汉献帝劫持到长安，仍然我行我素，无恶不作。他在长安西边的郿县修建了一座城堡，叫做“郿坞”，又号称“万岁坞”。郿坞的城墙高七丈，比长安城墙还坚固。董卓在这里囤积了足够食用三十年的粮食、二三万斤黄金和八九万斤白银，还有无数的珍宝，以备将来成了大事，可以占据天下，万一不成功，也可守着这些财富颐养天年。
那时候，在朝廷上比较有名望的大臣是司徒王允和仆射士孙瑞。他们想杀掉董卓，但害怕董卓的义子吕布不易对付。其实，董卓刚愎自用，不能容人，他虽说和吕布亲如父子，但也断不了对他耍脾气。有一次，吕布言语稍有差错，董卓就拔出手戟掷过去，差点儿把吕布刺死。吕布怀恨在心，偷偷地跑到王允那儿报委屈。
趁这个机会，王允就把刺杀董卓的密谋告诉吕布，请他做内应。于是，吕布便对天起誓，把这件事答应下来。
初平三年（192年）四月里，汉献帝久病初愈，宣召文武百官上朝。董卓也穿上朝服，坐着马车去皇宫。王允做好了准备，吩咐士孙瑞把诏书交给吕布，让他见机行事。吕布一边跟着董卓假装保护他，一边让自己的同乡李肃带领十几个勇士埋伏在宫里面。董卓的马车刚进宫门，李肃抢先冲过来，举起画戟就朝董卓的身上刺去。因为董卓身上的铠甲太厚，只伤了他的左臂。董卓从马车上摔下来，大声呼叫着：
“吕布在哪儿？快来救我！”吕布从车后走过来，厉声呵斥道：“皇上有诏书，要我杀死你这个奸臣！”
董卓见吕布背叛了自己，破口大骂道：“狗奴才，你真敢这么做吗？”
吕布不管董卓怎么叫骂，当即把他刺倒在地，招呼士兵割下他的首级。王允见吕布杀了董卓，马上派皇甫嵩带领人马打开郿坞，杀了董卓的弟弟董旻、董璜，灭了董卓的宗族。
长安的老百姓听说董卓死了，不分男女老少，纷纷跑到大街上唱歌，跳舞，欢呼“万岁”。许多人家还卖掉珠宝、衣服，去买酒买肉，互相庆贺。王允看到老百姓这样高兴，就派人把董卓的尸体抬到大街上，让千人骂万人唾。
那时候，正值初夏，天气渐渐变热了，有人见董卓肥胖的尸体开始腐烂，滴滴答答地直往下流油，就在他的肚脐上插上一根灯芯，一直点燃了两天才熄灭。宋朝的大文学家苏轼，曾经写过这样一首诗，嘲笑董卓的可耻下场：
衣中甲厚行所惧，坞里金多退足凭。
毕竟英雄谁得似，脐脂自照不须灯！
