（5）异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）
是目前认为根治CML的标准治疗。骨髓移植应在CML慢性期待血象及体征控制后尽早进行。欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG），根据5个移植前变量提出了风险评估积分系统（见表6-1-4），以提示移植相关死亡风险和治愈可能。对≤2分者，因移植相关死亡率≤31%，Allo-SCT可作为一线治疗。对≥3分者，可先行IM治疗，进行BCR-ABL融合基因和染色体动态观察，治疗无效时再行Allo-SCT，也可考虑非清髓性造血干细胞移植（NST）和降低预处理强度，造血干细胞移植（RIC），常规移植患者年龄以45岁以下为宜。
移植后复发的主要治疗方法：
①立即停用免疫抑制剂；
②药物治疗；
③DLI，并发症为GVHD和骨髓抑制；
④NST或二次移植。
IM不增加移植相关发病率和死亡率，对Allo-SCT后复发患者仍然有效，有研究提示IM与DLI有协同作用。
（6）CML晚期的治疗
晚期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短，可分为a.加速期治疗：①Allo-SCT。②IM。③其他如干扰素联合化疗药物或使用联合化疗方案等。b.急变期治疗：①化疗，髓系急变可采用ANLL方案化疗；急淋变可按ALL方案治疗。②IM。③Allo-SCT。
4.预后
CML化疗后中位生存期约39～47个月，5年生存率25%～35%，8年生存率8%～17%，个别可生存10～20年。影响CML的主要预后因素：①初诊时预后风险积分；②治疗方式；③病程演变。近年来，Allo-SCT和IM治疗CML已经改变了CML的预后和生存。总的说来，对于CML-CP患者，IFN-α±Ara-C优于HU，IM又佳于IFN-α± Ara-C；Allo-SCT是公认的根治方法；IM和Allo-SCT是目前优先采用的治疗方式。
（二）慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种单克隆性小淋巴细胞疾病，细胞以正常或高于正常的速率复制增殖，大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL绝对多数起源于B细胞，T细胞者较少。本病在欧美各国是最常见的疾病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。
（1）临床表现
患者多系老年，90%的患者在50岁以上发病，中位年龄65岁。男女比例2∶1。起病缓慢，多无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被发现。早期症状可能有乏力疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、发热、盗汗等症状。60%～80%患者有淋巴结肿大，多见于颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大的淋巴结较硬，无压痛，可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。偶因肿大的淋巴结压迫胆道或输尿管而出现阻塞症状。50%～70%患者有轻至中度脾大、轻度肝大，但胸骨压痛少见。晚期患者骨髓造血功能受损，可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少。由于免疫功能减退，常易并发感染。也常出现自身免疫现象，如Evans综合征、AIHA、ITP等。终末期可出现幼淋巴细胞白血病，Richter综合征和第二肿瘤。
（2）实验室检查
①血象
持续淋巴细胞增多。白细胞＞10×109/L，淋巴细胞占50%以上，绝对值≥5×109/L（持续4周以上）。大多数患者白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状；少数患者淋巴细胞形态正常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞），该种细胞增多是CLL血象特征。可见少数幼稚类白血病，常小于2%，幼稚淋巴细胞增多与疾病进展，p53基因异常和12号染色体三体相关。中性粒细胞比值降低，随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。
②骨髓象
有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检白血病细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节/间质混合型，后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。
③免疫学检查
淋巴细胞具有单克隆性。
④染色体
常规显示1/3～1/2的患者有克隆性核型异常。预后较好的染色体核型为单纯13q-和正常核型；预后较差的染色体核型包括12号染色体三体、11q-和17p-；已检出的染色体异常还有6q-和14q+。
⑤基因突变 50%～60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因体细胞突变。
（3）诊断与鉴别诊断
结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5×109/L，骨髓中小淋巴细胞≥40%，以及根据免疫学免疫标志，可以作出诊断和分类。但需与下列疾病相鉴别。
①病毒感染引起的淋巴细胞增多：是多克隆的和暂时性的，淋巴细胞数随感染控制恢复正常。
②淋巴瘤细胞白血病：具有原发病淋巴瘤的病史，细胞常有核裂并呈多形性。淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构。
③PLL：病程较CLL急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和涂片上有较多的（＞55%）带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22、和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞＜55%、＞10%的CLL称为CLL/PL。
④毛细胞白血病（HCL）：全血细胞减少伴脾大者诊断不难。
⑤伴有循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（SLVL）：为原发于脾的淋巴瘤，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞。
（4）临床分期
分期之目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL常用的分期标准包括Rai和Binet分期。
（5）综合治疗原则
根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期（Rai0-Ⅱ或Binet A期）患者无需治疗，定期复查即可。出现下列情况说明疾病高度活动，应开始治疗：①体重减少≥10%、极度疲劳、发热（38℃）＞2周、盗汗；②进行性脾肿大或脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径＞10cm；④进行性淋巴细胞增生，2个月内增加＞50%，或倍增时间＜6个月；⑤激素治疗后，自身免疫性贫血或血小板减少反应较差；⑥骨髓进行性衰竭；贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），缺无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待”（watch and wait）。
完全缓解患者生存期较部分缓解和无效者长，因此应致力于提高CR率和尽可能清除微小残留白血病。
①化学治疗
苯丁酸氮芥、氟达拉滨、喷妥司汀、克拉曲宾、环磷酰胺、COP方案或CHOP方案。
②免疫治疗
阿来组单抗，抗CD52单克隆抗体。利妥昔单抗，抗CD20单克隆抗体。
③化学免疫治疗
FC联合rituximab（PCR）治疗CLL，是迄今获得的最佳治疗反应。
④HSCT
⑤并发症治疗
因低g球蛋白血症，中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。
（6）预后
CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达10余年，有的仅2～3年，多死于骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。CLL临床尚可发生转化（Richter综合征），或出现类似幼淋巴细胞白血病血象，如出现大细胞淋巴瘤病理学结构，中位生存期仅5个月。不到1%的CLL向AL转化。
第二节 骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性疾病，起源于造血干细胞，以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。任何年龄男、女均可发病，约80%患者大于60岁。贫血是最常见的临床症状，许多患者还伴有感染、出血。
一、病因和发病机制
原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。
通过G6PD同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍、出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。部分MDS患者可发现有原癌基因突变（如N-ras基因突变）或染色体异常（如+8、-7），这些基因的异常可能也参与MDS的发生和发展。MDS终末细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶也较正常低下。
二、分型及临床表现
法美英（FAB）协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（CMML）。
三、实验室检查
（一）血象和骨髓象
50%～70%的患者为全血细胞减少，一系减少的少见，多为红细胞减少；骨髓增生度多在活跃以上，1/3～1/2达明显活跃以上，少部分呈增生减低。多数MDS患者出现两系以上病态造血。
（二）细胞遗传学改变
40%～70%的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、-5/5 q-、-7/7 q-、20q-、最为常见。
（三）病理检查
正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3～5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位（ALIP）。
（四）造血组细胞体外集落培养
MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒-单核组细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。
四、诊断与鉴别诊断
根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体外造血组细胞集落培养的结果，MDS的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但有病态造血不等于就是MDS；MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与以下疾病鉴别。
（一）再生障碍性贫血（AA）
常须与RA鉴别，RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。
（二）阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。
（三）巨幼细胞性贫血
MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B12不低，以叶酸、维生素B12治疗无效。
（四）慢性粒细胞性白血病（CML）
CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。
五、综合治疗原则
MDS尚无满意的治疗方法，MDS国际预后积分系统（IPSS）是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具。
低危零分；
中危-1（Int-1）0.5～1分；
中危-2（Int-2）1.5～2分；
高危≥2.5分。
对于低危或者Int-1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化和生物反应调节剂等治疗，而Int-2级和高危组MDS主要是提高存活，采用AML的联合化疗方案和造血干细胞移植。
（一）支持治疗
对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。
（二）促造血治疗
能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦唑醇。11庚酸睾丸酮等；造血生长因子，如G-CSF、红细胞生成素等。
（三）诱导分化治疗
可使用全反式维A酸和1，25-（OH）2-D3，少部分患者血象改善。造血生长因子（如G-CSF联合Epo）也有诱导分化剂作用。
（四）生物反应调节剂
沙利度胺及其衍生物对5 q-综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组MDS目前尚有争论。
（五）去甲基化药物
MDS抑癌基因启动系存在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响。地西他滨作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14%。
（六）联合化疗
对于脏器功能良好的MDS患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。
