不甘罢休的陈友谅经过三年养精蓄锐，建造了大批战船，又带领六十万大军，进攻洪都（今江西南昌），决心报仇。朱元璋亲率二十万大军前往援救，陈友谅只得撤围，把水军全部撤到鄱阳湖中。朱元璋封锁了鄱阳湖的出口，决定跟陈友谅在湖里决战，瓮中捉鳖。一场鄱阳湖大战就此拉开战幕。
汉军战船的数量、规模绝非朱元璋的水军可比，在几场硬打硬拼中，朱军均告失败。朱元璋乃用部将郭兴的火攻之计，选一个风急浪高的夜晚焚烧了全部汉军大船。陈友谅带着残兵败将向鄱阳湖口突围，但是湖口早已被朱元璋堵住。突围逃生的陈友谅也在朱军的乱箭下丧命。
朱元璋消灭了南方最大的割据势力陈友谅以后，自称吴王。至正二十一年（1361年），朱元璋被韩林儿封为吴国公，三年后他自封为吴王。为排除小明王这个攀登权力最高峰的障碍，朱元璋设计将他沉入长江中淹死。
在至正二十七年（1367年）消灭了另一劲敌张士诚后，朱元璋立即命令徐达为征虏大将军，常遇春为副将军，遵照他制定的“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛。
天下形势，入我掌握，然后进兵元都”方略，率领二十五万大军北伐。徐达的军队旗开得胜，两个月后占领了山东。次年（1368年）正月，朱元璋在应天即位称帝，国号明，建元洪武，以应天为南京，开封为北京。
三月，徐达挥师由山东向河南进军，攻占汴梁（今开封）。明军乘胜进军，进驻潼关，占领华州（今陕西华县）。五月，朱元璋亲抵汴梁督战，并与诸将商讨下一步作战计划，批准徐达乘势直取元都的建议。闰七月，徐达率领大军直捣大都，元顺帝逃往上都（今内蒙古正蓝旗东北）。徐达等率军于八月初二进占大都，统治中国九十七年的元王朝终于被推翻。尔后，徐达又乘胜西进，先后攻占了山西、陕西等地。洪武十四年（1381年）明军征服云南，中国基本上形成了统一局面。
元朝残余势力虽然日渐衰弱，但元顺帝放弃大都（今北京）北逃后，一直滞留在北方近塞地区，并多次举兵南犯，以图复辟。朱元璋为彻底消灭元朝残余势力，统一漠北（今蒙古高原大沙漠以北地区），决定遣军北征。从明洪武三年（1370年）正月至明洪武二十九年（1396年）三月，朱元璋八征漠北，是明朝政府为肃清漠北残余元兵而进行的统一战争。
八征漠北，一场伟大的保卫战，谱写了一曲壮丽的凯歌。
三
现在天下刚刚安定，百姓财力困乏，好像初飞的鸟，不能拔它的毛；新种的树，不能摇它的根。
成为新王朝的皇帝后，朱元璋语重心长地对地方官员说了上面这段话，发自内心，出于肺腑。
明王朝建立之后，面临疮痍满目、百废待举的残破局面，自幼品尝过苦中苦的朱元璋，首先就注意安民抚农，实行休养生息的政策。他要官员们廉洁守法，切忌贪赃枉法，不得加重人民负担。他招集流亡农民，开垦荒地，规定三年免征赋税。他下令各地驻军屯田垦荒，做到粮食自给。他还兴修水利，奖励植棉种麻。所以，明朝初年一时政清人和，国泰民安。据洪武二十六年统计，明初全国户数增长近十倍，耕地面积扩大四倍，农业、工业、手工业都有较快发展。
为巩固明王朝的统治，强化中央集权制度，朱元璋从政治、军事、司法诸方面进行了整顿和改革。洪武九年（1376年），他废除了元代行省制度，在全国设置了十三个承宣布政使司，设布政使司、都指挥使司、提刑按审使司分管行政、军事和司法。这三个部门合称“三司”，统属中央省辖。洪武十三年（1380年），他借胡惟庸谋反案，对中央机构进一步改革，废除了中书省和丞相一职，由六部分理政务，听命于皇帝，在政治上增强中央集权。在军事上，他改大都督府为五军都督府，在全国设立卫所制度，集中了军权。在司法上，他设立大理寺、都审院、刑部合称三法司主管刑狱之事。
整顿和改革本也无可非议，然而朱元璋在全方位、多角度的想像力和创造力，却着实令后人惊异。这位从人下人一步登天而成为万方之主的大明皇帝，为保全朱家天下，造福子孙万代，首创了一系列前所未闻的严法、酷刑、厉制、虐术。他亲自撰颁《大诰》及《大诰武臣》，规定与《大明律》同为必遵之法；他推行迁徙富民之令，在全国实行里甲制；他编订赋役黄册和鱼鳞图册，加强对土地和人民的控制。他首倡以八股取士制，使知识分子死守十年寒窗攻读八股，至死不悟；他制定廷杖、跪对制，凌辱和折磨士人就范；他设立“锦衣卫”特务机构，专门监视、侦察大臣的活动；他分封诸子为藩王，以宗室藩王代替功臣守边，开明朝宗室相残之先河。一个农民改变了秦汉以来的中国，将中国的封建专制和帝王权力推到历史的巅峰。
不过朱皇帝发明的法、刑、制、术，较之他令人发指的杀戮行径，却又显得小巫见大巫了。朱元璋诛杀的主要对象，一是那些让他顿生猜疑的文人或文臣，这类人是在一夕间莫名其妙地成了冤鬼的；二是那些在他看来功高震主的功臣，这类人飞黄腾达、专权树党，纵然对飞来的横祸毫无准备，但勉强可算事出有因吧。
朱元璋当过和尚，偷过东西，参加过红巾军，如今当了皇上，容不得别人揭其老底。因怕而生疑，遂无中生有地制造出一桩桩文字狱，无端地残杀了一个个无辜者。浙江府学教授林元亮在替人写的《谢增俸表》中有“作则垂宪”之句，北平府学训导赵伯宁在替人作的《万寿表》中有“垂子孙而作则”之句，“则”、“贼”谐音，朱元璋认定这是骂他做过贼，即下令处死。常州府学训导蒋镇因在为本府作的《正旦贺表》中有“睿性生知”之句，“生”者“僧”也，格杀勿论。尉氏县教谕许元为本府作《万寿贺表》中有“体乾法坤，藻饰太平”八字，“法坤”被读为“发髡”，“藻饰太平”则当作“早失太平”，作笺者也被处死。苏州知府魏观请名士高启为新修衙门写《上梁文》，文中有被视为帝京专用的“龙蹯虎踞”四字，魏观、高启均遭腰斩的酷刑。
在明太祖任内先后用过四员丞相，其中胡惟庸在洪武六年（1373年）至十三年间任左丞相，他是在元至正十五年（1355年）归顺朱元璋的。由于权势日盛，骄横跋扈，加上和当时被朱元璋谴责的吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚密相往来，洪武十三年（1380年），胡惟庸被告发叛国谋反，明太祖立刻把胡惟庸满门抄斩，并以追究其同党为由，大兴党狱，将凡是心怀积怨，行为跋扈，对皇家统治有危险的文武官员、大族地主，都陆续列为胡党，竟株连文武官员一万五千多人。
胡惟庸案件使两位开国元勋也受到株连，其中之一是被明太祖推为“开国文臣之首”并曾对之恩礼备至、又当过太子老师的学士宋濂，另一位是第一号开国功臣、又是明太祖亲家的韩国公李善长。宋濂为人谨慎小心，深受明太祖信任，六十八岁那年告老还乡时，明太祖还送他一幅锦缎，嘱他做件百岁衣。岂料孙子宋慎也被揭发是胡党，明太祖派锦衣卫将七十多岁的宋濂从金华老家抓到京城，要把他处死。
由于马皇后一再求情，才下令赦免宋濂死罪，改罚充军茂州（今四川茂县）。由于禁不起这场惊怕，再加上路途劳累，宋濂死于途中。十年之后，洪武二十三年，又有人告发李善长和胡惟庸往来密切。七十七岁高龄的李善长曾持有明太祖赐予的两道免死铁券，但这又能帮什么忙呢？明太祖一翻脸，李善长和他的全家七十几口全部死于非命。这一次追查胡党，又处死了一万五千多人。
过了三年，洪武二十六年，锦衣卫又告发大将蓝玉谋反。蓝玉为大将常遇春妻弟，初在常遇春部下，立军功甚多。后任大将军，多次领兵出征，在打击元朝残余军事力量及对西北、云南的征战中立有大功，被封为凉国公、太子太傅。蓝玉自恃有功，放恣横暴，举止傲慢，无人臣礼，被明太祖所杀，也是罪有应得。然而为他陪葬的“同谋”，又多达一万五千多人。
