多年的征战给李世民身上留下了许多伤痛，晚年的沉迷酒色也令他的身体大受损害。贞观二十年（646），李世民亲征高句丽归来途中，患了毒痈，险些丧命。次年，他又得了风疾，一病不起，甚至有人直接上书劝他传位给皇太子。后来虽然病愈，但他的身体已经非常虚弱，只能隔三日上一次朝了。
由于病痛缠身，李世民开始将希望寄托于方士丹药，大量服用所谓的“金丹”。他曾讥笑秦始皇、汉武帝求神仙、服丹药，幻想长生不老之事，说道：“神仙事本虚妄，空有其名，不烦妄求也”。如今，他的举动简直是自打嘴巴了。
贞观二十三年（649），大唐借吐蕃兵击败中天竺军，俘虏了一位名叫那罗迩娑婆的方士，自称能够炼制金丹。李世民大喜过望，延请那罗迩娑婆至宫中炼丹。吃了那罗迩娑婆配制的“延年之药”后，他非但没有延年益寿，病情反而不断恶化。同时，随着高士廉、房玄龄等贞观旧臣纷纷离世，他的心情也受到极大影响，常自伤时日不多。
贞观二十三年（649）五月，李世民病危。他将太子李治、长孙无忌、褚遂良三人叫到身边，写下遗诏，令长孙无忌、褚遂良辅佐太子。不久，李世民病逝于翠微宫，享年51岁，葬于昭陵，谥号“文皇帝”，庙号“太宗”，一个时代从此悄然落下帷幕。
