李世民不仅擅长治理国家，在处理周边民族关系上也是游刃有余。玄武门之变后不久，东突厥认为长安混乱未平，唐军实力衰落，于是趁机攻打长安。颉利可汗亲自率领20万骑兵长驱直入，于长安附近的渭水便桥以北列阵。李世民扣押了前来试探敌情的突厥使者，令军队严阵以待，自己轻骑出玄武门。两军对阵之际，他不畏危险，独自与颉利可汗对话，谴责颉利可汗背弃和约。
颉利可汗见李世民单骑而来，心中惊疑，以为唐军早有准备，于是立即遣使讲和。李世民利用突厥“唯财是图”的弱点，许以钱财金帛。次日，李世民与颉利可汗结盟于便桥之上，东突厥随后撤退。如此一来，李世民没有费一兵一卒，便迫使东突厥退兵了。
此后，李世民一边从外交上分化突厥内部，一边加强军事训练，整顿府兵制度。贞观三年（629），突厥内乱，时值塞北发生天灾，粮草乏绝。李世民当机立断，决定出兵。他派李、李靖、柴绍等大将统军十多万人，兵分四路出击东突厥。次年春天，李靖大破颉利可汗。颉利可汗败走，李于途中伏击。颉利可汗惨败，最终被俘，东突厥灭亡。此役后，原本隶属于东突厥的各部落纷纷来降，尊称李世民为“天可汗”。
随后，李世民决意征讨多次侵扰边境的吐谷浑。贞观九年（635），太宗命李靖为西海道行军大总管，率侯君集、李道宗诸军进击吐谷浑。吐谷浑王伏允兵败后逃入沙漠，唐军深入追击。伏允在逃亡中为部下所杀，其子慕容顺降唐。
击败吐谷浑之后，李世民继续向西域挺进，相继平定了高昌、焉耆和龟兹，并于此设置龟兹、焉耆、于阗、疏勒四镇，将安西都护府移至龟兹以统领四镇，从而有效地控制了西域地区。
在东北，高句丽长期占据辽东，阻挠新罗、百济与唐朝通使，而且不时侵犯辽西。贞观十八年（644），李世民亲征高句丽。次年，唐军攻占辽东（今辽宁辽阳）等城，大败高句丽军，然而此后由于天气转冷、军粮无继等原因，不得不撤回。正当唐军征辽东之际，漠北薛延陀乘机侵入河套。贞观二十年（646），李世民派江夏王李道宗等分兵数路，剿灭薛延陀。
李世民对待少数民族的手段是恩威兼施：对侵犯边境的少数民族政权，毫不犹豫地加以打击；对愿与大唐和平共处者则多加抚慰。贞观时期，周边少数民族政权纷纷遣使来朝，向大唐求婚。李世民也频频下嫁公主和宗室女。贞观十年（636），李世民将衡阳长公主许配给突厥处罗可汗的次子阿史那社尔。贞观十三年（639），吐谷浑可汗诺曷钵来朝请婚，李世民许之以弘化公主等。在众多和亲联姻中，影响最为深远的是唐蕃和亲。
贞观八年（634），吐蕃赞普松赞干布遣使至长安，与大唐建立了直接联系，这是汉藏两族关系在史籍上的首次记载。贞观十年（636），松赞干布向大唐请婚，遭到了拒绝。松赞干布大失所望，于是恼羞成怒，兴兵侵唐，结果被唐军打败。松赞干布以重臣禄东赞为使，前往长安谢罪，并再次提出了联姻的请求。这一次李世民允准了，贞观十五年（641），他命江夏王李道宗护送文成公主入藏。松赞干布大喜，亲自到柏海（今青海鄂陵湖、札陵湖）迎接。为了表示对文成公主的敬重，松赞干布还专门修建了宫室，以供公主居住。
文成公主入藏，不仅带去了大量的金银、绸帛、珍宝，还带去了内地先进的农业技术、菜种、蚕种、各种药物典籍以及大批工匠和乐队。在此之后，不少汉人被聘请到吐蕃掌管文书，也有很多吐蕃贵族子弟到长安求学，两地文化交流日益密切。
在统一边疆的过程中，李世民秉持了“中国根本，四夷枝叶”的原则，采取开明的民族政策，注意改善民族之间的关系。无论是被征服还是主动归附的少数民族部落，他都不强行改变他们的生活方式，仍然重用其首领，甚至妻以宗室女。许多部落首领甚至可以在长安甚至皇宫内任职。
此外，少数民族可以进国学，考科举，还可以做官。在唐代，涌现出了一批批著名的少数民族将领，如右卫大将军李思摩、左骁卫大将军阿史那社尔、右领军将军契何力、左领军将军执失思力等。他们都是突厥人，却深得李世民信赖，立下了卓越战功。这在历朝历代都是少有的。
