自从犹太国灭亡、圣殿被毁之后，犹太人背井离乡，很多人流亡到基督教的欧洲。但是当时很多国家因为宗教信仰不同的原因和错误地认为犹太人传播可怕的黑死病而非常歧视他们，有的直接驱逐他们，有的地方因为觊觎犹太人手上的财富而允许他们居住，但是居住时间是受限制的，且需要交纳高昂的保护税。虽然他们的居住地在城市，然而与欧洲人的住所隔离，有“隔都”之称。不仅他们的居所受限制，而且他们的谋生手段也受限制，他们不能购置土地，不能加入行会从事手工业，于是，他们中的很多人放高利贷，或者低价推销典当品。他们不像福格尔银行家族那样有钱直接向权贵放贷，而是向饱受诸侯、地主和教会压榨的贫穷农民放高利贷，同时，他们兜售廉价的商品直接冲击了小市民和下层手工业者的生计，因而他们在普通大众眼中形象极差，贪婪的放高利贷者和投机倒把的奸商几乎成了犹太人的代名词，许多贫穷的下层百姓甚至将自己贫穷的原因直接归咎于犹太人。不过，客观而言，犹太人对欧洲的发展还是起了积极的作用，在经济上尤其如此，否则很难解释一些诸侯为何会允许他们在其领地存在。此外，人文主义要求复兴古典文化，而希伯来语和文化也有利于人们理解《旧约》，因而犹太人在推动文艺复兴和宗教改革上也发挥了重要作用，很多人文学者师从犹太教的拉比学习希伯来语和文化，罗伊希林由此撰写了《希伯来语初阶》和其他有关犹太文化和神秘主义的著作。
1509年，皈依基督教的犹太人普菲费尔科恩（John Pfefferkorn）对其新信仰极其狂热，痛恨过去所持的信仰，对犹太教的经典和教义著作，尤其是《塔木德》提出了恶毒的攻击和指控，说它与基督教的《圣经》和教义冲突，并且要求政府支持焚烧犹太教的除了其《圣经》之外的所有文献。犹太人为维护自己的精神财富而上书帝国皇帝。政府为此成立专门调查委员会，而罗伊希林就是该会委员之一。虽然他认为犹太人所遭遇的苦难是他们拒绝信仰基督教的报应，不过他反对用暴力迫使他们皈依，强调犹太人也是帝国的公民和帝国的自治城邦的自由市民，应该受到法律的保护和人们的尊重。1511年，该委员会提交了有利于犹太人的报告，于是这个焚烧计划没有得逞。不过，由此引发的宗教界的“法典论争”一直在继续。普菲费尔科恩这个狂热分子受到了保守蒙昧的多明我会的支持，而很多人文主义者和教会的开明人士则驳斥这种狂热的做法，宣称犹太教的经典和教义有助于人们理解和鉴别基督教的《圣经》中的内容。
路德对犹太人的态度与他的思想发展以及宗教改革的进程一致，经历了变化，从同情怜悯到厌恶排斥。他最初与人文主义者一样反对焚烧和没收他们的典籍。在他看来，尽管犹太人顽固地排斥上帝在耶稣基督中的启示，弃绝他，在他的死上有份，因而被上帝抛弃，必须忍受因引起上帝的愤怒而遭致的苦难，而他们的法典对《旧约》的解释也充满了谎言和对基督教信仰的嘲弄，但是焚烧和没收他们的典籍也无法消除他们对基督教的亵渎，因为他们还会用其他方式嘲笑基督教的上帝和耶稣基督。
在形成自己的神学突破之后，路德更清楚地论述了他反对犹太人的原因，他在讲义中指出犹太人与那些伪基督徒一样不承认自己是罪人，蔑视上帝通过耶稣基督给予他们的义，而想通过遵守律法和实行宗教仪式来确立自己的义，凭借己力获取幸福。不过，他也批评那些骄傲地称呼犹太人是狗和作恶者的所谓的基督徒非常愚蠢，因为他们没有意识到在上帝的眼中他们与犹太人一样都是罪恶、污秽的，都依赖上帝的恩典获得拯救。犹太人过去一直像狗一样受到非人的待遇，没有尊严，真正的基督徒应该希望与他们一同受苦。不过，路德无法理解不信奉基督教的犹太人为何对给他们造成如此众多灾难的宗教不敢兴趣。如果说，犹太人过去不皈依基督教是因为它完全背离了《圣经》，完全变成了罗马教会的教义，那么，他们现在应该皈依崇尚并且返回到《圣经》和原初教义的改教派，回到真正的信仰之路上。
在1523年的《耶稣基督生而为犹太人》一文中，路德向犹太人发出了最友善的信息，说犹太人是耶稣的近亲，基督教的众多先知和使徒也都是犹太人，犹太人是可以皈依的。他抨击教皇，说教皇及其党羽粗鲁愚蠢，歪曲基督教的教义，并且将犹太人当作狗，而不是人，使他们宁愿做猪也不愿做基督徒。他相信，只要人们不再诽谤和歧视犹太人，用基督徒的爱和仁慈来善待他们，在经济上允许他们像基督徒一样从事所有职业，不迫使他们继续从事放高利贷的肮脏交易，在信仰上耐心地向他们讲解基督教的教义，甚至先不强迫他们承认耶稣基督，只要求他们将耶稣作为真正的弥赛亚，那么，犹太人一定会皈依基督教。
路德对犹太人的友善态度引起了犹太人的关注，他们也对路德的宗教改革持欢迎态度。但是路德对于他们寄予的皈依希望却破灭了。他发起的宗教改革导致了基督教的再次分裂和德意志世界的混乱状态，这反而使犹太人坚信自己的信仰是正确的，弥赛亚即将到来；同时，宗教改革的激进派也频繁从《旧约》中寻找根据来支持自己的措施，譬如，激进派捣毁教堂的圣像时援引的就是摩西的禁止偶像崇拜的诫命，重洗派发动暴力革命，在明斯特建立了一个尘世的弥赛亚王国，并且仿效古代以色列确立国王和先知职位，遵行律法，更有甚者，有些地方的重洗派甚至给一些基督徒行割礼，用犹太教的安息日取代基督教的礼拜日。
犹太人没有顺服皈依，接受基督教，而路德所厌恶的宗教改革的激进分子反而向犹太教靠近，犹太教的律法主义和弥赛亚的理想大有发扬光大之势，这令本来对犹太人皈依持积极态度的路德非常失望和愤怒，他斥责犹太人是顽固不化的渎神者。1536年8月，萨克森选侯“宽宏者”约翰·腓特烈（John Frederick the Magnanimous）颁布法令，要驱逐在其领地的犹太人并禁止他们穿越其领地。次年4月，卡皮托给路德写信，请他帮他的一帮犹太朋友向选侯求情，废除此法令。6月，路德直接回信给这些人中的首领，拒绝出面说情，说，基督徒将被钉十字架的犹太人耶稣基督当作真神，而犹太人却将他视作异教徒，拒绝接受他是救世主，因而他们已经无可救药。
1538年3月，路德在《驳斥安息日：致一位朋友的信》中斥责犹太人和某些重洗派人士盼望弥赛亚到来和相信律法的做法，宣称他们不是上帝的选民，相反是被上帝诅咒和抛弃的人。犹太人后来对路德的这份公开信进行了回应，路德劝犹太教的拉比皈依，而他们反过来劝路德信仰犹太教。于是，路德接连写了三篇论文批判犹太人，后来极大地影响他的声誉的《犹太人及其谎言》就是其中的一篇。在这篇论文中，路德措辞严厉地说犹太人是魔鬼、毒液、盗贼、“令人作呕的害虫”和一千四百多年来欧洲所有不幸的根源，他希望将它们打倒在地，愤怒地用剑刺他们。与前面同情犹太人被逼无奈放高利贷不同，他在这里谴责他们，说：犹太人是应该被永远诅咒的高利贷盘剥者和不劳而获、肆意享乐的懒惰地主，他们不但肆意掠夺基督徒的财富，还嘲笑侮辱他们；他们成了主人，而基督徒成了仆人。他要求将犹太人驱逐出境，如果不能做到这，那么，就执行他为他们设计的七个计划：燃烧犹太人的会堂和学校；摧毁他们的住房，将他们圈在一个大厅或畜栏里；没收他们的传播偶像崇拜和诽谤上帝的所有书（包括经文）；禁止犹太教的拉比教书；不向犹太人提供保护，不许他们使用街道；禁止他们放高利贷，没收他们的金银财宝；要年轻力壮的犹太人自食其力，凭借劳动赚取他们所需的面包，而不是靠不劳而获的商业和金融活动攫取高额的利润。
路德的一些计划不免让人想起二十世纪德国纳粹的排斥和屠杀犹太人的血腥暴行。有些人甚至说他是导致后者的原因，而一些反犹主义者也确实用他的著作为其野蛮罪行辩护。但是要指出的是，路德毕竟与纳粹不同，他反对犹太人并不是因为种族歧视，而是出于信仰原因，认为犹太教是谎言，反对他们的倾向于善工得救的律法主义和渴望在尘世实现弥赛亚王国的理想。在他看来，人的得救不是靠遵守律法和施行善工，律法不能拯救人，而是定人的罪；人是有罪的，没有善工可言，拯救完全依靠上帝的恩典并藉着恩典的渠道即信来领受；真正的弥赛亚不是世俗的君王和民族的解放者，而是上帝的忠顺奴仆，为赦免人类的罪而受难，被钉死在十字架上；弥赛亚王国的理想并不能在尘世实现，更不能由人靠暴力来实现，人在尘世必须服从俗世掌权者。况且，在那个时代，路德排斥犹太人的态度和主张并不新鲜，像法国和西班牙当时已经那样做了，他只是因袭了当时的错误观点和陋习，完全不像他反对罗马教会的陋习那样勇敢和富于创新。此外，路德的经济思想相当保守，非常重视农业和手工业生产，几次撰文激烈反对商业和金融业（放高利贷），因而他对犹太人的生存方式的抨击，与其说是因为他仇恨犹太人，还不如说是因为他仇恨一切从事放高利贷的人。尽管路德向当权者提出了一系列的惩罚犹太人的计划和举措，但是他们并不像在镇压农民起义那件事上那样言听计从，因为他们考虑更多的是经济繁荣和社会稳定，犹太人掌握着巨大的财富，能繁荣经济，缴纳更多的赋税，并且有些虔诚的诸侯也认为路德的这些极端的建议有失基督教的博爱和仁慈精神。
