在吕不韦免相以后，秦国的王室官员相互议论说：“东方各国在秦做官的人，都是在替他们的君主游说做事，离间秦国的君臣关系。”建议秦王把来自东方各国的士人都逐出秦国，于是，秦王政发布逐客令，大肆搜索在秦国的东方六国的士人，客卿李斯也在驱逐之列。李斯，楚国人，入秦以后，投在吕不韦门下，后来，经吕不韦推荐，被任为客卿。当李斯在离开秦国的途中，向秦王政上了《谏逐客书》，在这封奏书中写道：“从前秦穆公到处招揽贤才，从西方的戎族中找到了由余，从东方的宛地发现了百里奚，从宋国迎来了蹇叔，在晋国招来了丕豹和公孙支，结果秦国吞并了二十个封国，终于称霸西戎。秦孝公任用卫鞅变法，使各国亲附归顺，直到今天，国家空前安定富强。秦惠王采用张仪连横的策略，拆散了东六国的联盟，使各国纷纷服事秦国。秦昭王任用范雎，使王室权力强大，而遏制了私家的势力。这四位君王都是利用客卿的智慧，成就了自己的功业的。由此看来，客卿并没有妨害秦国。世上的美色、音乐、珍珠、宝玉不出产于秦国，大王都一一享用，可是大王对于人才却不是这样，不是秦国人就一律排斥，凡是外国人就一概清除，这说明大王爱的是美色宝玉，轻视的是人才。我听说，泰山因为不失去任何土壤尘埃，所以才成为那样高大的山峰，黄河大海不排斥任何细小的水流，所以才能汇成那样浩瀚的深渊，君王不抛弃任何民众，才能显示自己的圣明恩德。这就是五帝、三王所以无敌于天下的原因。现在大王抛弃民众而让他们去资助敌国，驱逐宾客而让他们去为诸侯建功立业，这无疑是人们所说的借兵器给敌寇，送粮食给强盗了。”看过李斯的这篇上书，秦王政恍然大悟，立即下令召回李斯，恢复他的官职，同时宣布撤销逐客令。这时，李斯已经走到骊邑（今陕西临潼）了，接到秦王的命令以后，立即返回，后来，秦王政任用李斯为廷尉（负责司法的官吏）。
就在秦王政撤销逐客令以后不久，大梁人尉缭来到了秦国。尉缭是战国后期著名的军事家，曾经著有《尉缭子》一书。尉缭来到秦国以后，向秦王政献上了可以使秦国迅速统一中国的策略，尉缭说：“秦国现在是这样强大，与秦国相比，诸侯就像郡县的长官一样，臣只是恐怕诸侯联合在一起，这是当年智伯、夫差、齐泯王所以失败的教训。请大王不要爱异财物，贿赂各国的豪臣，扰乱各国的谋略，使各国不能合纵，这样，也只不过损失三十万金，但是，诸侯却可以尽数击破。”看到尉缭是一个人才，秦王政对尉缭礼遇有加，饮食服饰都与秦王相同。然而，尉缭却因此而产生了反感，他评论秦王政说：“秦王为人，蜂准、长目、挚鸟膺、豺声，没有恩德而有虎狼一样的心，起居简约，在表面上礼贤下士，但是一旦得志以后，就会轻易地吃人。我不过是一个布衣，但是秦王在接见我的时候却很谦恭，要是秦王得志于天下，天下人都将成为秦王的奴隶，不能与这样的人久游。”于是，尉缭不辞而别，秦王发现以后，又把尉缭强留住，任命他为国尉，并且按照尉缭的计策行事。
这时，秦国还有一个很有名气的士人，名叫顿弱。秦王政很想见到他，可是顿弱却声称他从来不向别人行跪见礼，如果秦王能够允许他不行跪见拜礼，他就可以与秦王相见。秦王政答应了他的这一条件。在见到秦王政以后，顿弱对秦王政说：“韩国所处的位置，好像是天下的咽喉，魏国好像是天下的胸腹，大王可以给我万金，让我到韩、魏去游说活动，收买韩、魏两国的权臣，让他们作为秦国的内应，这样，韩魏两国就会归顺秦国，天下也就可以谋取了。”顿弱的计策和尉缭是一样的，于是，秦王政资给顿弱万金，派他到东方各国去游说，顿弱首先到了韩国和魏国，收买了韩魏的将相，然后，又北到燕赵，收买了燕人和赵人，自此，东方各国再也没有联合在一起，发起大规模进攻秦国的军事行动。
秦王政亲政以后，对山东六国展开了大规模的攻势，在秦国强大的军事进攻面前，与秦国邻近的韩、魏两国首先成为秦国进攻的对象。在秦国的强大攻势下，韩魏两国没有任何抵抗能力，公元前233年，韩国最后一个国君韩王安把韩国的土地和国王的印玺交给秦国，请求作秦国的附庸，并且按照秦国的要求，派韩非出使秦国。韩非与秦国的廷尉李斯本是同学，从师于战国时期最著名的学者荀子，当他到了秦国以后，对秦王政说：“当今秦国地方数千里，精兵上百万，号令严明，赏罚公正，天下独一无二，我冒死请求进见大王，献上攻破山东各国合纵的计谋，大王如果采纳了我的计谋，不能使赵国投降，韩国灭亡，楚国、魏国屈服的话，请大王诛杀我示众，以此来警戒那些不忠于大王的人。”韩非这番话的用意，无非是向秦王政表白他可以使秦国迅速地统一中国，秦王政很想重用韩非。可是，韩非的才能却引起了李斯的忌妒，李斯向秦王政进谗说：“请大王不要忘记，韩非是韩国的公子，最终还是要为韩国着想，而不会为秦国出力。应该除掉他以绝后患。”秦王政觉得李斯的话有道理，便下令将韩非逮捕入狱，李斯又暗中派人送去毒药，迫使韩非服毒自杀。
公元前231年，在秦国的强大压力下，韩国把南阳的一部分土地献给秦国，在此之间，南阳的大部分土地已经为秦国占有，秦在这里设立了南阳郡，派内史腾为南阳假守。这时，在历年秦国的进攻下，韩国的土地已经所剩无几，公元前230年，秦派内史腾攻韩，俘虏韩王安，以其地建立了颍川郡，韩国灭亡。
公元前225年，秦派大将王贲攻魏，包围了魏国都城大梁，秦军在城外引黄河水灌大梁城，三个月以后，大梁城坏，魏王假出降，秦以其地设置了砀郡。
战国晚期，山东六国中最强大的国家是赵国。当时，赵国的将军李牧、庞煖都是能征善战的将领。李牧是赵国北边良将，驻守在雁门一带防备匈奴，在李牧驻守雁门期间，曾经一战斩杀匈奴十余万人，匈奴十余年不敢入寇赵国边境。赵将廉颇逃亡入魏以后，李牧成为赵国最有才能的将领。公元前233年，秦派将军桓齿奇从上党出发攻打赵国的赤丽、宜安（今河北石家庄东南），赵派李牧率领边兵迎敌，结果在肥（今河北晋县西）大败秦军，秦将桓齿奇也因为战败而逃亡入燕。公元前232年，秦国军又进攻赵国的番吾（今河北寿县西南），李牧又率兵将秦军击退。
在抵抗秦军的进攻的过程中，李牧虽然屡次取得胜利，但是，战争是政治、经济以及军事实力的对比，由于这时赵国的人口、经济实力已经十分衰弱，所以，经过几次战役以后，赵国的损失也十分严重，损失士兵数十万，赵国几乎只剩下邯郸一座孤城。
公元前229年，赵国大旱，秦国乘机大举攻赵，秦军分兵两路，一路由王翦带领上党郡的军队攻下井陉，一路由杨端和率领河内军队进攻赵国首都邯郸，赵国则派李牧、司马尚率兵抵敌。在李牧、司马尚的全力抵抗下，秦军在战场上无法前进一步。这时，秦国又开始行使反间计了，派人以重金贿赂赵国的宠臣郭开，造谣说李牧、司马尚要反叛赵国，赵王迁信以为真，改用赵葱和齐将颜聚取代李牧、司马尚，而李牧拒不受命，赵王迁便将李牧拘捕处死，把司马尚废为庶人。李牧被杀以后，赵国彻底失去了抵抗秦军的能力，第二年，秦将王翦大破赵军，杀了赵葱，俘虏赵王迁。赵公子嘉率领宗族数百人逃到赵国的代郡，收拢赵国的残兵败将，自立为代王。秦国攻下赵都邯郸以后，以其地设立了邯郸郡。
秦军攻破赵国以后，兵临易水，将要攻燕，燕国形势十分危急。代、燕两国的军队会集在一起，驻扎在上党。为了缓解秦军的攻势，燕太子丹派刺客荆轲入秦，图谋刺杀秦王。
早年，燕太子丹曾经在赵国为人质，当时秦王政也在赵国，二人十分友好，秦王政即位以后，太子丹又入秦为人质，但却受到秦王政的冷遇。因此，燕太子丹怀恨在心，暗中逃回燕国，图谋报复。就在这时，秦将樊於期获罪逃到燕国，太子丹收留了他，让他住在客馆里。太子丹的老师鞠武劝告太子丹说：“仅仅是秦王政的残暴就已经足以使燕国寒心了，更何况还收留了秦国的叛将呢？这等于把肉扔在猛虎必经的山道上，恐怕难逃猛虎的吞噬，希望太子赶紧把樊将军送到匈奴去。”而太子丹则说：“樊将军在穷困之中逃到我们这里，正是我忘死保护他的时候。”太子丹依然把他留在客馆里。
燕太子丹想要通过行刺的办法，刺杀秦王政，既可以报仇，也可以使燕国求得暂时的安宁。于是找到流亡在燕国的卫国人荆轲，派他为使者入秦去刺杀秦王。为了骗得秦王的信任，荆轲又带上了秦国的逃亡将军樊於期的人头和燕国督亢一带的地图，由燕国的勇士秦武阳做他的助手，出使秦国，试图在秦国宫殿上劫持秦王政，迫使秦国归还以前攻取韩、赵等国的土地，或者杀死秦王，使秦国发生内乱，然后再图合纵讨伐秦国。
荆轲入秦以后，秦王政以最隆重的仪式迎接荆轲，在秦国的宫殿上，荆轲用地图卷着匕首献给秦王，结果，图穷匕首现，荆轲拿起匕首刺向秦王政，结果被秦王政挣脱，秦王政躲闪之间抽出佩剑，砍断了荆轲的左腿，卫士们赶过来杀死了荆轲。
荆轲刺秦王一事，使秦王大为恼怒，秦军与燕代联军在易水一带展开激战，秦军大胜，到了十月份，秦军攻下燕国首都蓟，燕王喜与太子丹逃到辽东，秦将李信带着数千人一直追到辽东。代王嘉在这时写信给燕王喜，在信中说秦王所痛恨的是太子丹，如果杀掉太子丹，把人头献给秦国，燕国还可以保存。于是，燕王喜杀了太子丹向秦军求和，秦军才退了回去。
