东晋末，佛教在江南已相当兴盛，达官士人信仰佛教、深入佛学蔚然成风。大概由于慧远思想的影响，神不灭论成为一时显学，士人中的佛教徒，沿慧远开辟的思路，对神不灭论作了进一步阐发。先有官至刘宋尚书右仆射的郑鲜之（363—427）撰《神不灭论》，设主客问答，力论人死神不灭。郑鲜之的理论出发点，仍是玄学的本末论（王弼所立），他强调“理精于形，神妙于理”，形神关系中，神的功用神妙，“神体灵照，妙统众形”，为生命活动的本根和主脑，“神为生本”，形体和气为末，精妙的神与粗的形“精粗异源”，不可混同为一。人身之内，肌骨能知痛痒，而爪发没有知觉，岂非说明爪发非生命之本吗？“生在本则知存，生在末则知灭”，那作为“生本”，“其源真妙”、有知觉的神，“神理独绝，器所不邻”，与作为末、无知觉的形器，性质截然不同，本原不是一个，岂会随七尺之躯而同朽呢？中土传统哲学所谓的太极，只不过是混元之气，尚能为两仪之母、万物之本，统摄万类，造化一切，“不变其一”，何况那极为灵妙，超越太极、统摄生命乃至一统有、无的神，岂会随形体之朽腐而消灭？郑鲜之也用薪火之喻来论证神不灭，不过其论证方法与前人皆有不同：夫火以薪则有火，无薪则无火，薪虽所以生火，而非火之本。火本自在，因薪为用耳。若待薪然后有火，则燧人之前，其无火理乎？火本至阳，阳为火极，故薪是火所寄，非其本也。神形相资，亦犹此矣。强调火为本，至阳，是第一性的存在（自在），只是寄居于薪而燃，而非以薪为本、依赖薪而生。如果说火依赖薪而生，那么在燧人氏发明钻木取火方法以前，应是没有火存在了。精神，就像火一样，自在本有，只是寄托形体以显其用，并不依赖形体而产生，“神不赖形，神不待形”，故形体纵然衰朽，神无随灭之理。这种玄学气味极浓的神本形末论，与慧远之说同一路数。郑鲜之后，有隐士宗炳（375—443），官至国子祭酒的颜延之等佛教徒，撰文论证神不灭。宗炳的《明佛论》（一名《神不灭论》），是一篇受到宋文帝刘义隆赞赏的长篇论文，文中据《易传》“阴阳不测之谓神”之语，强调神为本，“妙万物而为言”，作用神妙于万物，能上际于天，下盘于地，穷机研微，使人为圣为贤，与后天的形体不可同日而语，不得说形朽神灭，与郑鲜之基本同调。宗炳论证神为本为妙，有几个值得注意的论点：
一、神在未生之前，非形所生。若说神由形生，则顽愚的瞽叟，如何能生出贤明的大舜？贤明的大舜，又如何生出不肖的商均？精神既非由形体遗传，则必在人未出生之前，便已有了精粗之分。“既本立于未生之先，则知不灭于既死之后矣”。
二、若形生则神生，形死则神亡，“则宜形残神毁，形病神困”，但实际并非如此，肢体残疾的人，精神未必不健全，大病卧床的人，往往表现出顽强的意志。可见“神非形作”，只不过与形体结合在一起，随缘迁流，成粗妙之识，但神之本并未曾灭，故死后也不会消灭。
三、若神由形生，那么人们的形体结构，饮食所需，并无多大区别，此则贤圣应与凡愚相同，岂能“精神四达，并流无极”，表现出博大高尚的精神品格？
四、华夏自古有祭祀后稷、文王等圣人之俗，相信其形体虽死，而魂神不灭，周公谓“斋三日，必见所为斋者”，不可以一般人之不见，便断言周公亦必不见后稷、文王的神灵。
五、人之生，以情为先。《易》言：“男女媾精，万物乃生”，精由情生，“情为生本”，“以情贯神”的凡夫众生，身虽坏死，其生命之本“情”，必应生出新的生命。
六、神为“虚明之本”，始终常住，不可凋谢。人禀神之本而有心识，心识为物所累，随境流转，生灭无常，却非断灭，而是“用用妙接，识识妙续，如火之炎炎相即而成焰耳。”就像那明镜当台，尘秽丛集，蒙蔽其本明，“伪有（虚假的现象）累神，成精粗之识，识附于神，故虽死不灭。”学佛者“澄不灭之本”，休歇情识，息心悟空，修至“唯神独照”，则不再受生而入涅槃，“无身而有神，谓之法身”。
宗炳的主要论点，虽然仍为魏晋玄学的本末论，但他据佛家“心为法本”（《法句经》）的思想发挥，以多种反证论证神为本故不灭，他所说的神，是能产生心识与情的精神本体，当于大乘性宗所说的心性、心体。其神不灭论既具中土玄学色彩，又较他以前的神不灭论更为明晰，更接近印度佛学的轮回说。当然，也还是留有理论漏洞。
宗炳等佛教徒的神不灭论，并未能说服当时的反佛派代表人物——官至御史中丞的何承天（370——447），他特撰《答宗居士书》，反驳宗炳“人形至粗，人神实妙”的论点，承认神之殊妙，但他从“形神相资”的角度，用薪火之喻，强调神赖形而存：古人譬以火薪，薪弊火微，薪尽火灭，虽有其妙，岂能独传？认为“生必有死，形毙神散”，就像草木春荣秋落，四时代谢，乃自然之理，岂有死后再生之事？他反对宗炳依佛家之言，将人与畜类皆视同众生，认为人非天地不生，天地非人不灵，人与动物的本性不同，所以不可能轮转为畜类。何承天对佛家的因果报应说反驳尤力，撰《报应问》专门批驳，认为若有报应，“宜取符于见事”——应有眼前的事实验证，然事实并非如佛家所说。如鹅唯食草戏水，不侵犯其他生物，到头来却不免被宰烹；燕子专吃飞虫，杀生无数，但却被人们喜爱，任其做窝于屋檐之下。由此可见：“杀生者无恶报，为福者无善应。”何承天反佛的根本出发点，是儒家传统的伦理现世主义，认为社会教化应教人重视现实生活，“穷则独善其身，达则兼济天下”，反对佛教以生死轮回、因果报应说教人们积善修福，希求毫无验证的来世福报。
对何承天的反佛之论，宗炳、颜延之、刘少府等佛教徒进行了反驳。宗炳修书答复何承天，就何的形神相资、形尽神灭说而辨曰：夫火者薪之所生，神非形之所作。意有精粗，感而得，形随之；精神极，则超然独存。强调神非形体所生，心意的活动能对形体发生作用，精神通过修炼，达到极致，可以超越形体而独存。与何承天之说可谓各执一端。当时大诗人、佛教徒颜延之（384—456），撰文反驳何承天，说人与畜类的出生无异，宜共称为众生；然人异于草木，故死后非同草木之无知，“精灵必在”，必将再受形。他抓住何承天不敢否定儒家经典、“信鬼于五经而疑神于佛”的弱点，以儒书中的鬼神、祭祀之说为证，论证既然人死为神，灵魂不死，即是神不灭，有何理由反驳佛家神不灭论？他还驳何承天的善恶无报论说：凡气数之内，无不感对，施报之道，必然之符。强调因果报应是气数之内的一切现象都必然遵循的自然规律，并引证《荀子》“莽卤灭裂，报亦如之”、“报应之势，各以类至”等儒书之言，说明善恶报应，乃儒、道二家的传统思想。刘少府（名字不详）也专驳何承天的《报应问》，作《答何衡阳书》，“昔日月之行，幽明之信，水火之降，风云之作，皆先因而后果，不出感召之道”，万物皆有先因后果，佛家的因果报应也是同样的道理。至于何所举鹅被宰烹、燕之无报，应从报通三世去观察，鹅也许前世杀生今世受报，燕子吃虫杀生，也许后世必会受报，“报由三世，业有迟疾”，不能只着眼于现前。何承天的理论思维水平本来就不高，又不离儒家立场，信鬼而疑神不灭，自相矛盾，对宗炳等人的神不灭论，本无全面的辨析反驳，在论战中，当然只能以失败告终。
