第11章 制剂新技术
【本章要点】
初级药剂员理解固体分散物的类型。掌握包合物的应用；固体分散物的特点；药物微囊化后的特点；缓（控）释制剂的概念和特点。重点掌握包合物、固体分散体、微囊、微囊化的概念；被动靶向制剂的种类。
中级药剂员理解固体分散物的类型。掌握药物微囊化后的特点；固体分散物的特点；缓（控）释制剂的概念和特点。重点掌握包合物、固体分散体、微囊、微囊化的概念；包合物的应用；被动靶向制剂的种类和特点。
高级药剂员理解包合材料。掌握固体分散物的类型。重点掌握包合物的概念、应用；固体分散体的概念、特点；微囊、微囊化的概念，药物微囊化后的特点。
药剂技师理解包合材料；微囊化方法。掌握固体分散物的类型；缓（控）释制剂的概念和特点。重点掌握包合物的概念、应用；固体分散体的概念、特点；微囊、微囊化的概念，药物微囊化后的特点；被动靶向制剂的种类和特点。
11.1包合物
11.1.1包合物
（1）包合物的概念包合物是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。一般将具有空穴结构的（包合材料）分子称为主分子、被包嵌的（药物）分子称为客分子。包合物又称为由主分子和客分子构成的分子胶囊。
（2）包合物的应用①药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性。②增大药物的溶解度。③掩盖药物的不良气味或味道。④降低药物的刺激性与毒副作用。⑤调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度。⑥防止挥发性药物成分的散失。⑦使液态药物粉末化等。
11.1.2包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，但药物制剂中最为常用的包合材料是环糊精。常见环糊精有a-环糊精、b-环糊精、-环糊精三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，形成一个环状中空圆筒。其中以b-CD在水中溶解度最小，毒性很低，所以最常用。
11.2固体分散体
11.2.1固体分散体的概念
固体分散物也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。
11.2.2固体分散体的特点
（1）优点①可延缓药物的水解和氧化。②掩盖药物的不良气味和刺激性。③可使液态药物固体化。④采用水溶性载体可加快难溶性药物的溶出，提高药物的生物利用度，制备速效、高效的制剂。⑤采用难溶性载体可制备缓释制剂并可提高药物的生物利用度。⑥采用肠溶性载体可控制药物在肠中释放。
（2）缺点药物处于高度分散状态，久贮后不稳定，易发生老化现象。
11.2.3固体分散体的类型
（1）简单低共熔混合物药物与载体将同时从熔融态转变成微晶态（体系），得到低共熔物混合物形式的固体分散物。
（2）固态溶液是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。因为固态溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积大。
（3）共沉淀物也称共蒸发物，是药物与载体材料以适当比例形成的非结晶性的无定形物。
11.3微囊
11.3.1微囊、微囊化的概念
微囊，又称微型胶囊，是利用天然或合成的高分子材料（称为囊材）将固体或液体药物（称为囊心物）包裹而成的直径在1～5000m封闭的微小胶囊。把药物制成微囊的过程称为微囊化，用微囊进一步制成的制剂称为微囊化制剂。
使药物溶解或分散在高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体，称为微球。
11.3.2药物微囊化后的特点
特点：①提高药物的稳定性。②掩盖药物的不良臭味。③防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性。④控制药物的释放。⑤使液态药物固态化。⑥减少药物的配伍变化。⑦使药物浓集于靶区，抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。
11.3.3微囊化方法
一、物理化学法
（1）单凝聚法它是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。常用的凝聚剂有强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵。
（2）复凝聚法系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电的结合而凝聚成囊。本法适用于对热不稳定或易挥发的药物。
二、化学法
（1）界面缩聚法亦称界面聚合法系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。
（2）辐射交联法系将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经-射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。
11.4缓释制剂和控释制剂
11.4.1缓（控）释制剂的概念
缓释制剂在规定的释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物。缓释、控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。在每个给药周期中给药次数减少，如口服制剂每24h用药次数应从3～4次减少至1～2次。药物的释放可持续数天至数月。
11.4.2缓（控）释制剂的特点
（1）优点①减少给药次数，方便使用，提高病人的服药顺应性。②血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
（2）缺点①缓（控）释制剂在临床上难以灵活调节给药方案。②成本高，价格贵。
11.4.3控释制剂的类型
（1）渗透泵式控释制剂是利用体系和环境渗透压差产生恒速释药的控释制剂。
（2）眼用控释制剂置于眼结膜的上或下穹隆处，可持续恒速释药一周。
（3）透皮治疗体系药物通过皮肤吸收起全身作用的给药系统。
（4）宫内给药装置和阴道环主要用于避孕。
（5）胃内滞留漂浮型控释制剂主要是胃内漂浮片。
11.5靶向制剂的概念与分类
11.5.1靶向制剂的概念、要求与特点
（1）靶向制剂的概念亦称靶向给药系统（TDDS），是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。
（2）靶向制剂应具备的要素成功的靶向制剂应具备四个要素：①定位。②浓集。③控释。④无毒，可生物降解。
（3）靶向制剂的特点①可以提高药效。②降低毒性。③可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。
11.5.2靶向制剂的分类
（1）被动靶向制剂被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而发挥作用的靶向制剂。药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。靶向制剂常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料。
（2）主动靶向制剂一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向地运送到并浓积于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂，即微粒表面特定的配体与靶细胞的受体结合。
（3）物理化学靶向制剂是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。物理靶向制剂有：①磁性微球制剂（载药微粒中加入磁性材料制成）。②热敏感靶向制剂（加入对温度较为敏感的载体材料制备）。③pH敏感靶向制剂（使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体内特定pH的靶区释放药物）。④栓塞性微球制剂（在靶区释放药物，阻断靶区的血液供应，而起到栓塞和靶向治疗的双重作用）。
11.5.3被动靶向制剂
一、脂质体
（1）脂质体的概念脂质体又叫类脂小球或液晶微囊，是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。
（2）脂质体的组成与结构是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的板状双分子层或球状双分子层。
（3）脂质体的特点①靶向性：脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。②缓释性：将药物包封成脂质体后，可使药物在体内缓慢释放。③组织相容性与细胞亲和性：脂质体本身是类似生物膜结构的泡囊，因而具有组织相容性。易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。④降低药物毒性：脂质体注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，明显降低其心、肾毒性。这也是脂质体用于抗癌药物的载体的主要优点之一。⑤提高药物稳定性：脂质体双层膜可使易被胃酸、胃酶破坏的药物稳定性增加。
二、靶向乳剂
靶向乳剂的靶向性特点：①靶向乳剂对淋巴系统有较好的亲和性。②油状或亲脂性药物制成O/W型乳剂静注后，药物可在肝、脾等巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。③水溶性药物制成W/O型乳剂经口服、肌肉或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、浓集于淋巴系统。④药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。
三、微球
（1）概念微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1～250mm之间。
（2）分类①非靶向微球：主要目的是缓释长效，口服、皮下植入或关节腔内注射的微球一般都属于以缓释长效为目的的非靶向性微球。②靶向微球：根据靶向原理的不同分为三类：①普通注射用微球；②栓塞性微球；③磁性微球。
（3）微球的特性①靶向性：一般微球主要为被动靶向，混悬液经静脉注射后，首先与肺毛细血管网接触，大于3mm的微球将被肺有效截获，小于3mm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，小于0.1mm的微球有可能透过血管细胞的膜孔而离开血液循环。②缓释性药物释放时间延长。
四、纳米粒
（1）概念药物溶解或包裹于高分子物质中组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm范围内，称为纳米粒。纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。分散在水中形成近似胶体溶液。
（2）纳米粒的特点具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。
（3）纳米粒的应用①抗癌药物载体。②抗生素药物载体。③口服药物载体。④眼用药物载体。
