1653年（顺治十年）二月，达赖回西藏，世祖福临亲御太和殿，赐宴达赖，并命承泽亲王硕塞同固山贝子顾尔玛洪等，率八旗兵送至代噶，后又命皇叔和硕郑亲王济尔哈朗等饯行于清河。
四月，世祖命礼部尚书罗郎球等送金册至代噶地方，册封达赖及顾实汗。
顺治赐达赖的尊号为：“西天大善自在佛所领天下释教普通瓦赤喇怛喇达赖喇嘛。”意为“在一个广大的地区（西藏、青海、甘肃、川康、漠南、漠北、漠西蒙古）的佛教领袖，是达到最高成就的，超凡入圣的海上师。”比起元世祖封八思巴拥有管理全国佛教权力来，达赖权力缩小，既不能管辖广大汉族地区的佛教弟子，也不是全国的佛教领袖。而且，顺治在册封顾实汗的金册中，将管辖藏区（西藏、甘青藏区、川康藏区）的军政事务之权授予了顾实汗。这样，整个藏区实际上既有宗教领袖又有行政长官，而且二人都受封于清政府，确立了清帝与二者是君臣关系，对以后西藏直接隶属清中央政府，巩固清王朝在西南的统治，增强藏满汉的交流大有裨益。
在达赖朝见后不久，清政府与沙皇俄国也发生了联系。
最初，沙俄派使团至清政府，意在建立外交联系，但由于其所递国书措词傲慢，清政府拒绝其朝见顺治帝。而此时，沙俄亦派出以哈巴罗夫为首的殖民军侵入位于黑龙江对岸的雅克萨地区，居住于此地的达斡尔、赫哲等族人民一边奋死反抗，一边向驻守宁古塔（今黑龙江省宁安县）报告，请求保护。
顺治帝一边通过使臣议和来平息东北地区骚乱，一边于宁古塔地区设昂邦章京一员，梅勒章京两员，增兵四百余人，一边晋三朝宿将沙尔虎为昂邦章京，宁古塔总管，驱逐沙俄侵略军。
清兵不负帝命，于顺治十五年、十六年两次大败沙俄侵略军，将其全部驱逐出黑龙江中下游流域，取得了保卫东北地区斗争的胜利。
正当顺治帝意气风发，大有作为之时，未料其爱妃仙逝，使得本已操劳过度而羸弱的身体遭此重击，忧愤病死。
顺治帝爱妃系内大臣鄂硕之女董鄂氏。顺治亲政之初即废掉了原皇后博尔济锦氏，降为静妃。后孝庄太后于其娘家选一后二妃，但及至董鄂氏入宫后，顺治一改沉溺淫乐的恶习，专宠董鄂氏。
董鄂妃国色天香，琴棋书画俱佳，而且深明大义，胸藏锦绣，这是少年天子宠幸的原因。所以，董鄂妃在入宫不久即备晋为皇贵妃。至于传说董鄂妃是江南名妓董小宛，先受宠于江南名士冒辟疆，后被清军所掳，辗转入宫系民间传说，缺乏史据。
董鄂妃于1656年（顺治十三年）入宫，第二年为世祖福临生下皇四子，可惜还未来得及取名便在出世后三个半月死去，福临悲痛异常，谕令追封荣亲王。董鄂妃因悲而染病，三年未愈。
1660年（顺治十七年）八月十九日，世祖福临的唯一红颜知己董鄂妃与世长辞，福临闻讯大悲，欲寻短见，使得宫中上下一片惊恐，不得不派人日夜看守。当孝庄太后劝诫宽慰使他稍稍安定后，他立即下令厚葬爱妃，传谕亲王以下，满汉四品官员以上，公主、王妃以下命妇俱于累运门外交集哭临，辍朝五日。
八月二十一日，顺治谕告礼部追封董鄂妃为皇后。加谥号，谥曰孝献庄和至德宣仁温惠端敬皇后。
董鄂妃死后，顺治帝万念俱灰，决意摆脱红尘，出家为僧。
早在四五年前，顺治接触佛教高僧参禅学佛，便倾心学法，就连他十分尊敬的西洋传教士汤若望劝其加入基督教也未成功。爱妃仙逝福临便欲出家，朝野立即震动，孝庄皇太后再三劝阻也未改变其出家之念，并召佛教高僧玉林琇弟子茆溪森为其净发，玉林琇闻听后立即赶到北京，二人相见于斗室之中，顺治询问玉林琇：“昔日释伽如来舍王位而成正果，朕效仿如何？”玉林琇劝说：“如果以世法论，皇上应永居帝位，上安皇太后，下安黎民百姓；如果以出世法论，皇上也应永居帝位，外护持诸佛正法，内藏佛心。”
经过玉林琇的劝阻，顺治放弃出家之念，但虽出家未遂，本来身体虚弱的他雪上加霜，不久便染上天花，一病不起。顺治帝自知不久于人世，于是在其归天之前做了两件大事。
一是变更祖制，指定大臣辅政。
满清经历太祖、太宗二世，一直沿袭八旗王公大臣，尤其是八旗亲王、郡王、贝勒议定新君和辅佐新君治政。顺治朝又出现亲王摄政，顺治变更祖制，指定大臣辅政，一是由于经过顺治的努力，君权逐渐从八旗王贝勒议处、辅政中走出，得到前所未有的加强，王权得到很大程度的削弱，下五旗势力难与上三旗抗衡；二是顺治弥留之时，宗室诸王大都幼小，没有能力治政统军，更无可能结党谋位，王权处于太祖以来最弱的时候。所以福临才决定在上三旗中指定亲信索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜四位议政大臣辅政。
至于皇太子，顺治最早想在其堂兄弟中找一人接替皇位，但遭到孝庄太后和诸王的反对。孝庄太后很赏识佟佳氏所生三皇子玄烨。福临拿不定主意，因若论长幼，应立庶妃董鄂氏所生皇二子福全。因此，福临召见汤若望，征求他的意见。
汤若望（1592—1666年）德耶稣会传教士，于1622年（明天启二年）来华，通晓天文地理，译著甚丰。清入关时得摄政王多尔衮赏识。及至顺治亲政后，汤若望以其正直、善良、博学多才而深得顺治信赖和尊敬。
顺治生母孝庄皇太后也非常尊敬汤若望，双方以“义父”、“义女”关系相处，世祖更是尊其为“玛法”（为满语音译，意为“祖辈”、“祖宗”、“祖父”或“年纪辈数高者”），并经常亲临汤府探望。顺治十五年授汤若望光禄大夫封号（正一品），后赐其“通玄教师”称号，并将阜城外西洋传教士利玛窦坟地两旁地亩作为将来汤若望的茔地，亲书“通玄佳境”堂额，令恭悬于宣武门内教堂，并为其亲撰碑文，刻于教堂门前，赞扬汤若望“事神尽虔，事君尽职”。
汤若望倍受顺治母子赏识，其言分量很重，所以汤若望经考虑，决定支持孝庄皇后。因汤若望虽知中国国君立储大都以长幼为序，但考虑到皇三子玄烨年少聪慧，勤勉好学，而且在髫龄之年出天花未死，不会受这种病的困扰；二皇子福全还未出过天花，若染病生死未卜。加之，有孝庄皇太后的支持，将来玄烨前途光明，于大清的统治极为有利，很可能成一代明君。所以劝说顺治立玄烨为皇太子。世祖福临听从了汤若望的意见，终于立玄烨为皇太子。
世祖福临做的第二件大事是遗诏罪己。
世祖福临弥留之际，召位居正三品的汉大学士、礼部侍郎兼翰林院掌院学士王熙，口授遗诏。
王熙为顺治四年进士，当年20岁。十四年任弘文院院士，与其父同官。世祖十分赏识王熙才华，很倚重，每次驾出必让王熙侍从，一时朝野称王熙为内相。
世祖福临遗诏完全没有沿袭俗例，为本朝歌功颂德，而是一份发自内心深处严格律己的自责罪己诏，这在两千多年的上百名帝君遗诏中实为罕见。
遗诏中陈列己罪有14条之多，尽管福临年少亲政以来文治武功兼有，可还是多以黎民百姓的切身利益作为出发点，遗诏罪己，这符合顺治一向严于律己的作风，从诏顺治十一年十一月以地震屡闻、水旱叠告，悯念民生省躬自责中即可见一斑。
1661年（顺治十八年）正月初七，亲政10年，年仅24岁的顺治帝因出天花而死于北京故宫养心殿。遗诏皇三子玄烨即帝位，索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜四大臣辅政。
顺治帝于14岁亲政，正值清王朝多事之秋。他能够在亲政的短短十年中励精图治平定天下，驱逐外侵诸巨寇、安定周边藩属等，充分显示了其卓越的政治、军事才能。虽然顺治帝也曾厉行祸国殃民的“逃人法”，设立十三衙门，对少数能臣的任免赏罚不公，科场案牵连太多。但总的来说从历史唯物主义角度来看，他对中华民族的大一统，满汉相融的历史进程起到了很大的推进作用，这是难能可贵之处，不失为一位守成创业的明君。
顺治帝卒后，皇三子玄烨继位，尊谥其为“体天隆运英睿钦文大德弘功至仁纯皇帝”，庙号世祖，葬于孝陵。
