公元544年冬，萧映在广州病亡。新年刚过，陈霸先护送萧映灵柩回建康，行至大庾岭，正遇上梁武帝诏命下达，任陈霸先为交州司马，领武平（今越南永安附近）太守，随新任交州刺史杨日票前往交州讨伐李贲。陈霸先又返回广州，召聚将士，备办军资。陈霸先与杨日票等征讨大军于545年十二月抵达交州。在恶劣的环境中，经过三年苦战，终于除掉了以李贲为首的地方分离势力，收复了交、爱、德、利、明等数州（约今北越全境）。
整个交州平叛过程，杨日票虽然“领衔主演”，真正的核心人物却是陈霸先，他所统领的军队，实际上是交州平叛的中坚力量。但由于当时社会极讲究家世出身，功勋卓著的陈霸先仍未受到朝廷重用，交州平定后，依然被任命为西江督护、高要太守，连一个刺史都未升上，只添了一个督七郡诸军事的军职。陈霸先领着本部将士返回高要复职时已过了四年了。
陈霸先回高要不久，正遇上侯景之乱。陈霸先得到台城被围的消息，立即准备赴援。但陈霸先当时的顶头上司是广州刺史元景仲，元景仲本是北魏降将，受侯景诱惑，准备举兵响应侯景。面对这样一位企图背叛国家的上司，陈霸先没有顺从，而是当机立断，举兵对抗，元景仲走投无路，自缢身亡。陈霸先就迎梁宗室曲江侯萧勃镇守广州，又奉萧勃之命平定了始兴（今广东韶关旁）等十郡叛乱，大军移镇始兴。
陈霸先遣将进驻大庾岭，招聚始兴地方将士，准备继续推进。但萧勃心胸狭隘，置国家民族利益于不顾，软硬兼施，只希望陈霸先能帮他看守门户。面对萧勃的利诱威逼，陈霸先只好遣使往江陵，投到梁武帝制。
550年正月，陈霸先大军从始兴出发，抵达大庾岭，击败奉萧勃之命在南野（今江西南康以南约15公里处）拦截的蔡路养，乘胜进驻南康。陈霸先被萧绎授为明威将军、交州刺史。此后近一年半时间，陈霸先与响应侯景的高州刺史李迁仕在南康一带展开了拉锯战，终于擒斩李迁仕，于大宝二年六月发兵南康，沿赣江北下。八月，陈霸先准备与萧绎部下都督王僧辩会师。由于陈霸先足智多谋，倜傥大度，名声在王僧辩之上，故王僧辩心存畏忌。当时，王僧辩等西路各军正好缺粮，情势不妙，而陈霸先已贮有军粮50万石，在这紧要关头，陈霸先以大局为重，迅速馈送30万石给西军，这打消了王僧辩的顾忌，也在西路各军中赢得了威信。
陈霸先发兵南康时，梁国战局发生了根本性转变，萧绎部下大将王僧辩、胡僧佑、陆法和等，在巴陵（今湖南岳阳）、郢州（今湖北武汉）一带击败侯景主力，贼帅任约、宋子仙被擒，侯景从攻势转为守势。大宝二年十月，侯景残杀梁简文帝萧纲，十一月自立为皇帝。大宝三年正月，陈霸先南路征讨大军从豫章（今江西南昌）出发，这时已有甲士3万人，强弩5000张，舟舰2000艘，水陆俱下，另有前军5000由骁将杜僧明统领，已抵达湓口（鄱阳湖入长江口）。二月，王僧辩等西路大军又从寻阳起行，在白茅湾（今安徽怀宁以东）与陈霸先会师。王僧辩与陈霸先登坛设誓，缔结了盟约。征讨大军沿路攻克芜湖、姑熟（今安徽当涂），三月在建康与侯景展开了大决战，终于彻底摧毁了侯景暴乱势力，侯景被杀。经王僧辩、陈霸先等各路将士劝进，萧绎在江陵称帝，即历史上的梁元帝。陈霸先奉命镇守在京口（今江苏镇江），王僧辩镇守在建康。
梁元帝崇尚玄虚，暴戾凶狠，心胸狭隘，又刚愎自用。554九月，西魏发兵突袭江陵，王僧辩未及时救援，梁元帝被杀，朝臣与百姓中强壮者都被掠走，陈霸先的儿子陈昌、侄子陈顼本在梁元帝宫中值事，这次也被掳至长安。江陵几乎成了一堆废墟。
梁元帝之侄、故昭明太子之子萧詧在西魏驻军监视下，被扶为傀儡皇帝，建立了一个地方不过300里的“后梁”小王国。江陵陷落后，王僧辩与陈霸先书信往来不断，经反复商议，于次年二月迎接梁元帝第九子萧方智至建康，准备称帝。
此时北齐趁虚而入，文宣帝高洋把寒山之役俘获的梁贞阳侯萧渊明立为梁朝“皇帝”，派上党王高涣送他南还，并写信要求王僧辩迎接。王僧辩拒绝了这无理的要求。见劝说无效，高涣便猛攻东关，大破梁军，杀梁大将裴之横。王僧辩为北齐军势所慑，只得答应接受萧渊明。五月，萧渊明入建康，即皇帝位，改元天成，立梁王为太子。陈霸先在苦劝无效之后，决定诛杀王僧辩。九月，徐度、侯安都与陈霸先水陆并进，突袭石头城。王僧辩猝不及防，很快就被俘，马上被绞杀。面对这样的形势，萧渊明只得退位。十月，梁王即皇帝位，改元绍泰，是为梁敬帝。陈霸先自任尚书令、都督中外诸军事、车骑将军、扬、南徐二州刺史。
这年冬天，吴兴太守杜龛、义兴太守韦载、吴郡太守王僧智（王僧辩之弟）起兵抗命。这三郡声势相连，几乎包括了京口东南的整个江南地区。陈霸先亲自东征，兵伐义兴。他刚一走，谯、秦二州刺史徐嗣徽和南豫州刺史任约突然投降北齐，偷袭建康，占据了石头城，与留守台城的侯安都形成相持局面。
