赖斯最后表示，如果她的提名获得确认，她“将与通道两侧的国会议员（指民主党与共和党议员）密切合作，建立对美国外交政策的强有力的两党共识”。她还承诺努力加强与美国新老盟友的关系，并宣称：“我们必须利用美国外交在全世界形成一种有利于自由力量的平衡。现在是外交时刻。”
在参议院外交委员会通过赖斯的国务卿提名之后，1月26日，美国国会参议院召集全体会议进行提名表决，结果以85票对13票通过了布什对赖斯担任国务卿的提名，使赖斯成为美国历史上的首位黑人女性国务卿。
赖斯在参议院的提名辩论表决中过关并不轻松，主要是民主党议员们不满她在伊拉克战争中所扮演的鹰派角色。一些民主党议员批评赖斯在伊拉克问题上误国误民，认为她在伊战前夕夸大萨达姆政权大规模杀伤武器对美国与世界的威胁，她个人应对伊拉克战争的错误与美军士兵的伤亡承担部分责任。
在参议院通过提名后数小时，当晚，赖斯在白宫办公厅主任卡德的主持下，满面微笑地宣誓就任美国第66任国务卿。
1月27日早上8时15分，赖斯上身穿一件色彩艳丽的女式服装，下套长裙，脖子上佩带她招牌的白色珍珠项链，满面春风地到国务院走马上任。赖斯到任的首日，有数百名国务院员工聚集在一起向她表示欢迎之意。赖斯向欢迎她的国务院员工表示说，美国与国际社会现在正处于“一个伟大时代”，小布什总统已为美国外交政策制定了广阔的目标，而外交实践将是实现这些目标的工具与手段。赖斯宣称，她将推动小布什总统建立“一个更自由，更繁荣的世界”的目标。
赖斯指出：“在前面这些伟大事业中，我们需要与盟友团结一致”。“为此，我们必须同那些希望实现这些理想的人共同努力。”
赖斯将中东目前的民主化进程与德国和日本二战后的民主化进程相提并论。她说：“美国将捍卫自由与民主，我认为再没有比这更宏伟的召唤。”
她同时强调说：“我知道有些人怀疑民主是否能在约旦河西岸坎坷的土地上、在伊拉克或在阿富汗生根。我深信，作为了解民主道路之艰辛的美国人，必须相信民主能在那里生根。”
随后，赖斯到自己的国务卿办公室，正式开始办公，并首次以国务卿的身分给世界上10多个国家的领导人与外交部长打电话，其中包括巴基斯坦总统穆沙拉夫、俄罗斯外长拉夫罗夫与意大利外长菲尼等。
美国媒体与一些政治观察家分析说，对于赖斯来说，从总统国家安全顾问转换成国务卿只是她开始新的外交生涯的第一步。她作为国务卿面临的挑战还很多。在小布什政府内部，她必须面对比她资格老得多的切尼、拉姆斯菲尔德等“鹰派”人物，一方面要和他们搞好关系，一方面不能完全放任他们的新保守主义之路越走越远，更不能让他们无端插足国务院的事务，干涉外交事务运作；她还得第一次领导一个庞大的联邦政府行政机构——拥有3万多人的国务院以及众多的驻外使领馆；在调和改善国务院与五角大楼的关系时，赖斯将不得不暂时活在鲍威尔的影子里，因为这位前任在下属中威望极高，她能不能很快转换好角色，给国务院带来应有的权力和尊严，给美国外交开创新局，世人都拭目以待。
《华盛顿邮报》曾在2005年1月17日的头版刊登一篇题为“赖斯从幕后走到前台”的文章，分析她在出任国务卿这一重要职位后所面临的角色转换。文章说，在过去四年中，作为总统国家安全顾问，赖斯虽然也经常上电视就重大政策问题发表讲话或接受采访，但她基本上是在幕后运作。她到国外出访的次数也有限，而且大都是作为一名外交顾问陪同小布什总统。她当时的主要职责是担当协调人的角色，协调白宫与国务院、国防部等部门之间的关系，然后就重大外交政策问题向小布什总统提出建议。当上述部门在外交政策上出现分歧乃至重大分歧时，她本人可以采取某种程度的超脱立场，仅将不同的意见上呈给小布什总统，由他去决断。但出任国务卿后情况就发生了变化，最大的变化是她本人再也不能够对任何政策性的分歧或争议置身事外，而必须亲自参与，置身其中。鲍威尔在离任前曾分析过赖斯接替新职后所面临的挑战：“她今后面临的挑战不仅仅是处理各部门之间强烈的意见分歧，然后对其进行协调，而她本人现在已经置身其中，成为当事的一方。”
《华盛顿邮报》这篇文章认为，在过去30年中，在美国政坛上从白宫总统国家安全顾问直接转换到国务卿位置上的人只有一人——即曾驰骋国际外交舞台多年的大名鼎鼎的基辛格博士。赖斯虽然是著名的俄国与欧洲问题专家，但在整体上她缺乏基辛格担任国务卿时那种驾驭外交全局的学养、能力及丰富的经验。因此，她对角色的转换要有一个过渡与适应的过程。
最早将赖斯从学术界引荐进白宫的前布什总统国家安全顾问斯考克罗特将军认为赖斯在新的岗位上会面临一些困难与挑战。他说：“国务卿的工作与国家安全顾问的工作功能是不同的，其超出了政策的范围。国务卿要解释政策，推动发展对政策的支持，还要向美国的政策界解释其它国家的政策。她从前还没有做过这方面的工作。”但他坚信，尽管有困难，赖斯能够扮演好自己的新角色，因为他认为赖斯是一个非常聪明而富有魅力的人。阿什克罗特指出：“她令人难以置信的聪明。她是一个快速学习者。她非常非常富有魅力——我的意思不是说她软弱，而是富有魅力。”
曾与赖斯一起共过事的斯坦福大学国际关系学院政治教授布莱克认为，作为新任国务卿，赖斯将会十分重视与外国同行之间面对面的直接交流，而且重视个人交际是赖斯实践外交的一个特点。她始终相信，与对方面对面交流是不可替代的外交沟通方式。因此，布莱克预言，赖斯在完成四年任期时，她将成为美国历史上出访国外最频繁的国务卿。
在过去四年中，赖斯的前任鲍威尔国务卿到国外访问不是那么频繁，一个重要原因是鲍威尔担心他出国访问时，他的对手会乘他不在时借机搞他的鬼。鲍威尔曾告诉英国外交大臣杰克·斯特劳，华府政治圈子中的内斗迫使他不得不少到国外去访问。因为他每次登上飞机去国外访问时，华府就有人向他背后捅刀子。鲍威尔甚至公开对美国媒体承认说，他之所以不常到国外去访问，是因为他觉得有必要呆在华府留意有人在背后对他放冷箭。
但赖斯没有这方面的担心，因为她与小布什总统关系密切，并得到他最充分的信任。赖斯在丹佛大学国际关系学院读博士研究生时的同学、现在南加州大学国际关系学院担任院长的斯迪文·拉密教授说，小布什总统十分信任她，华府圈子中的人与外国领袖们深知这一点，这给予赖斯在新职上放手施展抱负的广大空间与自由，这是她的前任鲍威尔所不具备的。拉密教授表示：“我认为她大权在握。如果谈论对总统的影响，她也许是最有影响与最有权力的一位国务卿。”
美国舆论与外交官员们广泛认为，赖斯与小布什总统关系密切是她具有权力的象征。美国前助理国务卿卡尔·英德福斯指出：“保证一位国务卿能够成功的一个最重要因素是他或她与总统的关系。在这一点上，她（赖斯）是华府权力游戏中的领跑者。过去的国务卿中与总统有这种密切关系的是前国务卿贝克，他与老布什总统的关系十分牢固。他们两人之间的关系太牢固了，根本不可动摇。”
美国前驻北约大使罗伯特·亨特也认为，赖斯与小布什保有密切关系是她今后在国务院能够不受干扰，大显身手的巨大优势。他指出：“显然，赖斯与布什总统关系密切，得到他的信任与重视。在外交政策的高级领导人中，这是极其重要的。当她对外国政府讲话时，人们知道她是在代表美国总统发言。另外，可以肯定的是，她会明显地比科林·鲍威尔对总统有更强的个人影响力。鲍威尔从来都没有真正位于布什团队的中心。”
赖斯与小布什关系密切、深受他信任与重用还表现在赖斯出掌国务院后，小布什马上提出在2005年给国务院增加15？郾6%的预算经费。而在2004年，国务院的预算经费仅增加了0？郾5%。赖斯一接任国务卿，小布什就给国务院增加大量预算经费，充分表现出他对赖斯的期待与信任，希望国务院在赖斯的领导下，能够更有效地在全球推行美国的政策。小布什表示：“我给钱康迪，是要她完成我交给她的工作。她将开心地干好她的工作。”
赖斯出掌国务院后，小布什还放心地任由她处理国务院的各项人事安排，包括由她挑选副国务卿与助理国务卿人选，领导国务院进行决策架构调整。在华府外交界与国际社会名声不太好的共和党强硬派、在国务院负责军控和国际安全事务的次国务卿约翰·博尔顿曾四处活动，企图担任国务院的第二把手，做仅次于赖斯的副国务卿。赖斯坚决不同意，选择了曾与她一起在老布什政府国家安全委员会中共过事、时任美国贸易代表的佐利克担任这个职位，做她的得力助手，共同主导美国的外交政策。种种迹象表明，小布什要赖斯出掌国务院，是希望国务院将在今后四年更多地用一个声音说话，而这一声音将更多地体现他的意志和愿望。
为了让赖斯顺利地开展外交工作，在她上任后不久，小布什政府对国防外交人事进行了重大的调整，新保守主义的几位重要代表人物纷纷转任他职或离职。国防部副部长沃尔福威茨被布什提名为世行行长，国防部负责政策制订的副部长道格拉斯·费思将很快辞职，国务院负责军控和国际安全事务的次国务卿博尔顿转任驻联合国大使，赖斯的副手、负责国家安全事务的副顾问哈德利接任总统国家安全顾问。这些强硬派人物的离开以及新的人事调整将会增大赖斯在外交政策制定上的发言权。
1月28日，在赖斯到国务院报到上班的次日，小布什偕夫人劳拉上午很早就顶着隆冬凛冽的寒风来到国务院，亲自出席在国务院为她举行的就职仪式。赖斯在伯明翰的亲朋好友以及来自加州的几位联邦国会议员也应邀参加了这次简朴的就职仪式。国务院大厅内充满欢声笑语，暖意浓浓。美国联邦最高法院大法官金斯伯格主持了赖斯出任国务卿的就职仪式。
小布什首先发表讲话，他用充满感情的语调说，他与夫人劳拉很荣幸出席赖斯的就职仪式，称赖斯是他们家多年的朋友，并说：“我们爱她。”小布什告诉参加就职仪式的国务院外交官员们说，赖斯是接替鲍威尔国务卿职位的最好人选，她将能够胜任工作，应付面临的巨大挑战与机会。
赖斯在发言中对小布什夫妇亲自来到国务院参加她的就职仪式表示衷心的感谢，并感谢他们多年来对她的坚强支持与友谊，同时对小布什总统对她的充分信任以及给她机会出任美国历史上第66任国务卿感到非常荣幸与自豪。赖斯表示，她将不会辜负小布什总统的希望，与国务院的员工们携手努力完成他交给的外交任务，并与美国在全球的盟友与改革者们一道，通过外交努力，建立自由民主的国际社会。她最后以宣誓的语气说：“总统先生，你已经交给我们使命，我们已经准备好为我们伟大的国家与她所秉承的自由事业服务。”
由于得到小布什总统的充分信任与坚强支持，许多美国政治观察家预期赖斯会是美国历史上一位拥有不寻常权力的国务卿。有人指出，在今后几年中，在制定与推行美国外交政策时，赖斯将不会像她的前任鲍威尔那样，经常感受到来自国防部长拉姆斯菲尔德的压力与竞争，使她能够没有后顾之忧地前往国外进行访问，放手推行布什政府的外交政策。
三拓外交新局
赖斯就任国务卿后，美国与国际社会都对她充满期待。她一上任就必须处理好小布什第一个任期所遗留下来的一大堆难题——包括修补与盟国的关系、收拾伊拉克与阿富汗战争残局、应对全球各地的反美情绪、改善美国在海外的形象、处理中东局势以及伊朗与北朝鲜的核武器发展计划等问题。而她最重要的外交使命，是要实施完成小布什在他的第二个总统任期就职演说中所强调的在全球推动民主自由的任务。作为一名信奉大国政治的现实主义国际关系学者与前苏联及欧洲问题专家，赖斯深知，不论美国多么强大，仅靠美国一国是不可能完成这些任务的。无论是处理伊拉克的战后重建、推动中东和平进程，或是解决伊朗与北朝鲜的核问题以及在全球推行民主自由，都必须依靠美国的盟友与国际社会的支持。因此，她上任伊始，就决定先访问美国的欧洲盟友，修补因伊拉克战争而损坏的美欧关系，开拓外交新局。
赖斯出任国务卿后，确定出访英国、德国、波兰、土耳其、法国、意大利、比利时和卢森堡，随后访问以色列和巴勒斯坦。同时，它是小布什政府第二个任期内的首次重大外交活动。分析人士指出，赖斯此次出访欧洲与中东地区有着深谋远虑的考虑，主要瞄准四大目标：
首先，赖斯从幕后走上美国外交的前台，她希望通过此次出访展示她的个人形象和外交技巧，力图使美国外交呈现出新的风格，开创新的格局。
其次，赖斯出访为小布什访欧作准备。美国国务院发言人鲍彻在宣布赖斯出访的消息时说，小布什总统将在2月下旬访问比利时、德国和斯洛伐克，因此赖斯此次出访也是为小布什访欧“打前站”，以确保小布什访问取得成功。
再次，同欧洲盟国协调在伊拉克和伊朗等问题上的立场，伊拉克战争导致的美欧严重分歧至今难以弥合，而美国在伊朗核问题上的强硬立场又再次加深了大西洋之间的鸿沟。赖斯此行将尽力协调美欧在伊朗核问题上的立场，力争使美欧保持“步调一致”。
最后，推动中东和平进程。对于阿拉法特逝世后巴以之间近来出现的一些积极迹象，小布什政府官员多次表示满意并显示出了重新参与中东和平进程的意向。因此，赖斯在此次访问以色列和巴勒斯坦期间，将致力于重启陷于停滞的中东和平进程。
