花剌子模是中亚的一个大国，位于阿姆河下游，领土广阔，商业也十分发达。1216年，花剌子模国王摩诃末派遣使节觐见成吉思汗。成吉思汗也派使者回访，表达了希望两国能够友好通商的愿望。不久，成吉思汗派出一支450人的商队，带着大量金银，前往花剌子模进行贸易，换取当地的特产珍品。这支商队走到花剌子模的讹答剌城时，讹答剌城的海儿汗以他们是间谍为由杀害了他们，并掠夺了财物。
海儿汗杀人越货的消息很快传回了蒙古。成吉思汗派使者前往花剌子模询问事情真相。摩诃末碍于各种利益关系，无法将海儿汗定罪，索性杀死了来使。成吉思汗闻讯后勃然大怒，立誓要花剌子模血债血还。他当即召开会议，商讨西征事宜。
西征之时，成吉思汗已近花甲之年。这一次远征，前途不可预料，迫切需要确立一个汗位继承人。在会议上，他的儿子们为此争论得面红耳赤。成吉思汗的正室孛儿帖共生有四个儿子，分别是术赤、察合台、窝阔台和拖雷。由于术赤是长子，成吉思汗便试探性地向众人询问是否可立。话一出口，立即遭到了察合台的反对，他认为术赤不是父汗的亲生子，不能立为继承人。被惹怒的术赤与察合台当场争辩，甚至要大打出手。诸将分别拉住他们，才没有打起来。术赤与察合台都不愿对方成为可汗，于是一同推荐窝阔台。窝阔台虽然不若术赤、察合台勇猛善战，但是心思缜密，从不参与兄弟间的争斗。成吉思汗也颇为赏识窝阔台，便将他立为继承人。
对于成吉思汗而言，出征花剌子模，除了报复、掠夺财物之外，又多了一个目的，那就是征服更广阔的土地，然后划分给诸子统治，以免因汗位继承之事再起纷争。
1219年6月，成吉思汗亲率20万大军出征花剌子模。成吉思汗统率大军越过阿勒台山，在也儿的石河驻夏后，即进入花剌子模国境，兵分四路大举进攻：命察合台、窝阔台围攻讹答剌；阿剌黑那颜率一军攻锡尔河上游各城；术赤率一军攻锡尔河下游各城；成吉思汗与拖雷统率中军径趋河中府。
摩诃末企图分散蒙古兵力，收以逸待劳之效，因而把决战地点放在撒马耳干。不料却被成吉思汗的迂回包围战略各个歼灭。很快攻下了不花剌（今布哈拉）城和旧都花剌子模城。与此同时，术赤已攻克锡尔河下游各城，察合台等已攻克讹答剌，他们率军前来协助成吉思汗。于是，成吉思汗直接向新都撒马耳干发起了围攻。摩诃末慌忙逃离撒马耳干，退到阿姆河之南。成吉思汗下令围城五日，迫使守军献城投降。成吉思汗下令将投降的官兵三万人全部杀掉，并挑选居民分给了诸子和将领。
占领新都后，成吉思汗立即派哲别和速不台领兵三万，对摩诃末穷追不舍。摩诃末逃往里海的一个小岛，1220年底病死在岛上。此后，其子札兰丁继位，并先后两次打败了前来追击的蒙古军。成吉思汗被迫亲征，札兰丁力不能敌，逃往了印度，蒙古军最终吞并花剌子模。成吉思汗在中亚各地设置镇守官，加强了对这个地区的控制。
