楚国是南方大国，名虽诸侯，其实长期和周天子分庭抗礼，并相继灭亡了不少周天子分封的诸侯国。楚国疆域最大的时候，东到大海，北到河南南部，西北抵陕西，南越洞庭湖，几乎囊括整个长江中下游和部分黄河流域。后来虽被秦自西向东不断吞并领土，连都城郢都被攻克，但剩余的领地，依旧是关东诸侯中最为庞大的。
秦王政十九年（前228），负刍杀楚哀王自立，楚国发生内乱，秦王政遂决定趁机吞并楚国。秦王政二十一年（前226），秦王政询问年轻将领李信：“吾欲取荆（指楚国），度用几何人？”李信回答说：“不过二十万。”他又问老将王翦，王翦却回答说：“非六十万人不可。”秦王政冷笑说：“将军老了，怎么变得胆怯了？”于是秦王政不用王翦，而派李信、蒙武等率领二十万大军南下伐楚。
第二年（前225），秦国大军出发，一路势如破竹，李信攻克平舆（今河南平舆西北），蒙武攻克寝（今河南沈丘东南），两军在城父（今安徽亳县东南）会师。但楚军随即发动全面反击，大败秦军，连追三日三夜，复夺两城，杀死秦都尉七人。
秦王政得到败报，急忙前往频阳（今陕西铜川东南）去找王翦。频阳是王翦的封邑，此前因秦王政怪他年老胆怯，他就赌气辞职，隐居在这里。秦王政想要再度起用王翦，王翦却坚持说：“大王必不得已用臣，非六十万人不可！”他解释说，楚国的领土太过庞大，大军攻伐，必须稳扎稳打，打下一地必须派兵驻守，这样层层瓜分，六十万人也未必够用。秦王政再不敢忽视老将军的意见了，就给了王翦六十万大军，派他和蒙武共同南下。
秦王政二十三年（前224），王翦攻克陈（今河南淮阳），南下杀到平舆。楚以倾国之兵前来抵抗，王翦却深沟高垒，坚壁不战。一直等到楚人求战不得，军心懈怠，准备引兵向东的时候，他才突然挥军追击，大破楚师，并且俘虏了楚王负刍。楚将项燕随即在淮南拥立昌平君为王，继续抗秦。次年（前223），王翦、蒙武败项燕于蕲（今安徽宿县东南）南，攻入楚都寿春（今安徽寿县），昌平君战死，项燕自杀，强大的楚国至此终于灭亡。
魏国是三晋之一，战国早期，魏文侯在位时曾称霸诸侯。但魏处于四战之地，东面有赵、齐，南面有楚，西面有秦，经过连年征战，土地日削，军力疲惫。秦王政二十二年（前225），嬴政在派李信、蒙武伐楚的同时，命令王翦之子王贲率师伐魏。王贲包围了魏都大梁，引黄河、大沟水灌城，大梁城防大面积毁坏。魏王假无奈之下，被迫请降，魏国也灭亡了。
从灭韩开始，到灭魏为止，短短五六年的时间里，秦军摧枯拉朽，尽灭关东五国，就只剩下最东方的齐国了。齐国距离秦国最远，秦灭赵、楚、燕以前，双方土地并不接壤，因此秦王政用“远交近攻”之策，一直结好和麻痹齐国，使齐军不去救援其他五国。秦王政还买通了齐相后胜，让他劝说齐王“去从（指合纵之策）朝秦，不修攻战之备，不助五国攻秦”。这种苟安政策加速了五国的灭亡，也最终导致齐国自身的覆灭。
齐国在今河北西部和山东中北部，齐王初期国力最为强盛，曾与秦共号东、西帝。后来燕昭王联合韩、魏、秦、赵四国伐齐，杀死齐王，几乎灭亡齐国。齐虽最终复国，实力已大为削弱，到秦灭关东五国后，齐国只剩一个空架子了。
齐王建看到关东五国被陆续吞并，才感觉到唇亡齿寒，大事不妙，匆忙和秦断交，调派缺乏训练的军队去驻防西境。但这不但于事无补，反而给了秦国伐齐的借口。秦王政二十六年（前221），秦国采取避实就虚的作战方针，派王贲从燕国故地突然率军南下，几乎没有遭到任何抵抗就杀近齐都临淄。齐王建见大势已去，只得“不战，以兵降秦”。齐国也灭亡了。
短短10年间，秦王政剪灭六国，结束了几百年的混战分裂状态，建立了一个规模空前统一的秦王朝。
