武则天晚年最宠信张易之和张昌宗兄弟。张昌宗原是太平公主的男宠，后来被太平公主献给了武则天。他又随之向武则天推荐了自己的堂兄张易之。张氏兄弟仪表堂堂，吹拉弹唱，无不精通，深得武则天欢心。武则天赐予他们高官厚禄，甚至不允许别人妄加议论他们。张易之和张昌宗凭借着武则天的宠爱，在朝廷上呼风唤雨，为所欲为。
长安四年（704）十二月，武则天患病，心情烦躁，不愿接见任何人，只留下张易之、张昌宗陪侍左右。武则天的病情略有好转后，大臣崔玄上言请求让太子和相王服侍，并称宫禁重地，最好勿令异姓人出入。崔玄实际上是希望武则天将张氏兄弟驱逐，但未获采纳。
几日后，洛阳一些地方出现了大字报，上书张易之兄弟准备谋反，同时不断有人向武则天揭发张氏兄弟意图谋反之事。武则天不愿处理此事，仍百般维护张易之和张昌宗。见此情形，宰相张柬之、司刑少卿桓彦范、中台右丞敬晖、内史崔玄等人决定以诛杀张易之兄弟为名，发动宫廷政变，迫使武则天退位。
神龙元年（705）正月，张柬之等人率领军队进入武则天居住的迎仙宫，将躲闪不及的张易之、张昌宗斩杀于廊庑下，逼迫病中的武则天退位。接着，中宗李显复位，尊武则天为则天大圣皇帝，令其迁往上阳宫。同年二月，正式恢复李唐国号，武周政权寿终正寝。
政变之后，精神遭到重创的武则天万念俱灰。虽然中宗李显对她还是非常敬重，但是失去权柄的滋味却是那么令她难以忍受。同年十一月，武则天病逝于上阳宫，享年82岁。临终前，她留下了遗言：“去帝号，称则天大圣皇后”。
根据武则天的遗命，中宗李显将她与高宗李治合葬于奉天县（今陕西乾县）乾陵，并在其陵前立无字碑一块。对于武则天为何立无字碑，后人说法不同，有人说她自认功高震天，不需刻一字，也有人认为她是有意将自己的功过是非留待后人评述。
