继陈胜之后，势力膨胀最快的关东义军是项梁、项羽叔侄。项梁是下相（今江苏宿迁西）人，楚国名将项燕之子，因为杀人避祸于吴中（今江苏苏州）。他曾教侄子项羽写字和舞剑，项羽对此却毫不用心，还辩驳说：“写字顶多就能记录自己的姓名，舞剑也不过对付一两个人，学了有什么意义呢？大丈夫当学能匹敌万人的本领！”项梁听了大为惊异，就改教项羽兵法。
项羽自幼就有大志向。刘邦见了秦始皇的浩荡车驾，不过感叹一句：“嗟乎，大丈夫当如是也！”秦始皇巡游到会稽，项羽见了却毫无畏惧地说：“彼可取而代也。”陈胜起义后，项梁杀会稽郡守殷通，募得吴中精兵8 000人，很快就占领了长江下游以南的大片领土。他自封为会稽郡守，任命项羽做裨将。此时项羽不过24岁而已。
陈胜被杀后，其部将召平南渡长江，矫诏拜项梁为楚的上柱国，命令他即刻率兵西向攻秦。项梁于是进占下邳，和部下商量说：“陈王首事，战不利，未闻所在。今秦嘉背陈王而立景驹，大逆无道！”于是发兵杀死秦嘉，赶走景驹。秦二世二年（前208）六月，项梁得到了陈胜已死的确切消息，遂在薛（今山东滕县）召集各路义军开会。正走投无路的刘邦也匆忙前往参加。
居（今安徽巢县东南）人范增很有谋略，他在会上劝项梁说，陈胜所以失败，是因为“不立楚后而自立”，并引用“楚虽三户，亡秦必楚”的民谚，劝项梁立楚怀王的后人为王，以作号召。项梁遂于民间找来一个牧羊人，假称是楚怀王的孙子，仍称“楚怀王”，定都盱眙（今江苏盱眙）。项梁自号武信君，并且接受张良的建议，立旧韩国公子韩成为韩王，任命张良为韩王司徒，派他们率领千余人去夺取韩地。项梁也没有小看刘邦，给他增兵5 000，以巩固在丰、沛一带的占领地，并进取陈留（今河南开封市东南）。
秦将章邯击败陈胜、吴广起义军后，继续东进，先后攻破复兴的魏、齐两国。项梁率主力前往迎敌，和刘邦联兵，在东阿（今山东阳谷西北）大败章邯。义军乘胜追击，攻占城阳（今山东鄄城），兵临重镇濮阳（今河南濮阳西北）。章邯坚壁固守濮阳，义军无法取胜，就转向进攻定陶（今山东定陶西北），再败秦军。当年八月，刘邦急行军二百余里，突然袭击雍丘（今河南杞县），曹参斩杀来此督战的秦朝三川郡守李由（李斯之子），获得大捷。不过刘邦转攻雍丘，与其说是抢了个胜利，不如说是捡了条活路。因为不久以后，章邯夜袭定陶，杀死了正沉醉在胜利美酒中的项梁。楚军大败，刘邦仓皇后撤，楚怀王也被迫迁都彭城（今江苏徐州）。
章邯认为楚军已不足为虑，于是率军掉头攻击赵国。秦军攻破邯郸，把赵王歇团团围困在巨鹿（今河北平乡西南）。赵王向各国求救，楚怀王遂派宋义为上将军，项羽为次将，范增为末将，率主力北上救赵。同时他还封刘邦为武安侯，派他率偏师直捣空虚的关中地区，作为策应。楚怀王和诸将相约，“先入定关中者王之”。
刘邦为人好酒好色，行为放荡，不拘小节，但很讲“义气”，更有识人之明，用人之量。率军从砀郡西进以后，他一路召集各方反秦力量，先后攻破成阳、杠里（今山东范县西）、成武（今山东成武）三地的秦朝驻军，于秦二世三年（前207）二月杀回了陈留。
陈留是中原要冲，城中“积粟数千万石”。刘邦接受高阳（今河南杞县西）人郦食其的建议，攻占陈留，并以此为根据地，兵力很快扩充至数万。三月，刘邦继续西进，在白马（今河南滑县东）、曲遇（今河南中牟东）地区和秦将杨熊激战。杨熊兵败逃回荥阳（今河南荥阳），被秦二世下令处死。
萧何月下追韩信
秦末农民战争中，韩信仗剑投奔项梁军，项梁兵败后归附项羽。他曾多次向项羽献计，始终不被采纳，一气之下就投奔了刘邦。有一天，韩信违反军纪，按规定应当斩首。他临刑时看到汉将夏侯婴，就问道：“难道汉王不想得到天下吗，为什么要斩杀壮士？”夏侯婴见韩信谈吐不俗、相貌威武，就下令释放了他。夏侯婴还将韩信推荐给刘邦，但未被重用。后来韩信多次与萧何谈论兵法，为萧何所赏识。刘邦至南郑途中，韩信思量自己难以受到刘邦的重用，中途离去，被萧何发现后追回。这就是小说和戏剧中的“萧何月下追韩信”。此时，刘邦正准备收复关中。萧何就向刘邦推荐韩信，称他是“汉王争夺天下不能缺少的大将之材”。刘邦采纳萧何建议，择选吉日，斋戒，设坛场，拜韩信为大将。
从此，刘邦文依萧何，武靠韩信，举兵东向，争夺天下。
刘邦采取避实就虚的灵活战术，先引兵南下，攻打颍阳（今河南许昌市西南）。因听闻赵将司马也想南渡黄河，抢先入关，他就挥师北上，进攻平阴（今河南孟津东北），控制了黄河渡口，以阻挡赵军。秦军出洛阳迎战，刘邦吃了个败仗，只好还军阳城，准备取道武关（今陕西商南西北），进入关中。
韩王成率军前来会合，刘邦就留他守卫阳翟（今河南禹县），牵制河南秦军，自己则与张良等人进攻南阳郡，击败秦将南阳守。南阳守退守宛城（今河南南阳），不敢出战。刘邦急于进入关中称王，打算绕过宛城，却被张良劝阻。于是刘邦假意放弃进攻宛城，却于半夜突然掉头杀回。南阳守自知难敌，急派部下去联络刘邦，说如果接受南阳守投降，并封他为侯，他就愿意打开城门。心急如焚的刘邦立刻封南阳守为殷侯，合并了宛城的秦军就继续西进。
有了南阳守的榜样，丹水（今河南淅川西）、胡阳（今河南唐河南）、析县（今河南内乡西北）、郦县（今河南内乡东北）等地的秦军守将纷纷归附刘邦。再加上刘邦所率军队纪律严明，所过之处不许士兵烧杀抢掠，因此深受当地百姓拥护，几乎没遭遇多大抵抗就顺利抵达并且攻克了武关。
就在刘邦一路直进的同时，项羽在巨鹿大战中也取得了辉煌的胜利。当时秦将王离率30万大军包围巨鹿，齐、燕、楚等诸国救兵虽然赶到，却都只敢远远观望，坚壁固守，不敢与秦军接战。楚将宋义驻扎在安阳（今河南信阳西南），“饮酒高会”46天，不肯前进一步。项羽大怒，遂矫诏杀死了宋义，自封为假（代理的意思）上将军，准备攻秦救赵。
秦二世三年（前207）十二月，项羽率兵渡过漳水，冲向秦营。为了向士兵展示有进无退的决心，他下令砸烂饭锅，凿沉渡河的船只——这就是成语“破釜沉舟”的由来。楚军以英布和蒲将军为前锋，项羽统率主力，经过9次激战，杀死秦将苏角，俘获王离，终于解了巨鹿之围。项羽的威名从此如日中天，各国兵马全都归他统一调配，尊其为“诸侯上将军”。
巨鹿之战后，项羽乘胜追击，又在棘原（今河北巨鹿西南）再次大破秦军。秦将章邯怕逃回咸阳也难免死罪，干脆就投降了项羽。然而项羽虽然会打仗，却不懂政治，并且心狠手辣。当年十一月，他竟然在新安（今河南渑池东）一夜坑杀秦国降兵20余万！刘邦之宽仁和项羽之残暴，就此形成鲜明对比。秦二世三年（前207）八月，赵高杀秦二世，并且遣使向刘邦求和，“约分王关中”，遭到拒绝。九月，秦去帝号，不久秦王子婴杀赵高。汉王元年（前206）十月，刘邦兵临灞上（今陕西西安东），子婴捧着皇帝的玺、印、符、节前往降伏，秦朝至此灭亡。
