中国西部的天山南路是维吾尔族聚居地。那里地域广大，物产丰富，因其信奉回教而被清朝称为“回疆”，而维吾尔族则被称为“回部”。
在乾隆帝扫平阿睦尔撒纳叛乱之后不久，大小和卓博罗尼都、霍集占兄弟妄图独立，发动了大规模的武装叛乱。他们聚集了大量的军队马匹、粮食武器，在“圣裔”的旗帜下，召集了回疆数十城的城主加入了叛乱集团。这样，叛乱势力就控制了整个南疆。
接到叛乱的战报，乾隆帝一面调兵遣将，任命刚刚结束平准战争的伊犁将军兆惠继续平定回部叛乱；一面团结优待没有参加叛乱的维吾尔族贵族，尽力分化孤立叛乱势力。乾隆二十三年（1758）六月，兆惠临危受命，从伊犁率军南征。他率军一路征战，先后收复了沙雅尔、阿克苏、乌什等城，各回部首领纷纷出城迎降。
十月六日，兆惠率领几千人组成的先遣部队到达大小和卓最后的据点叶尔羌城（今莎车）。十三日，清军遭到了叛军的伏击，双方展开拼死血战。期间，兆惠将军的坐骑曾两次中枪倒毙，他就两次易马再战。但清军终因寡不敌众，不得不退守黑水营。此时，大小和卓的军队有1.5万余人，以超过清军10多倍的兵力把黑水营包围得水泄不通，夜以继日地全力攻营。黑水营危在旦夕。
兆惠和将士们临危不惧，一面等待援军增援；一面寻找水源、粮食和弹药以自救。从十月被围，到第二年元月解围而出的三个月中，清军战胜了重重困难，黑水营岿然不动，坚如磐石。当清军将领富德率援军赶到后，兆惠和富德两军内外夹攻，大小和卓大败，退入城中。黑水营的包围终于被击破了。
土尔扈特万里回归
土尔扈特是漠西厄鲁特蒙古四部之一，原游牧于额尔齐斯河流域，17世纪初被迫迁至伏尔加河下游，但仍和清朝政府保持密切联系。18世纪20年代以来，俄国扩张势力对土尔扈特部加紧控制和迫害。为了摆脱沙俄的控制，乾隆三十五年（1770），土尔扈特部众在首领渥巴锡率领下，踏上了回归祖国的艰辛征途。他们冲破沙俄军队的围追堵截，克服重重困难，行程万余里，历时8个月，终于在次年六月回到新疆伊犁。土尔扈特回归后，乾隆帝对此事十分关切，下拨银两和粮食协助他们在伊犁河谷及科布多地区安家。同年九月，乾隆帝在承德接见了渥巴锡，优礼有加；不久，又封渥巴锡为卓理克图汗（蒙古语英勇之意），以表彰他的功绩。自此以后，漠西厄鲁特蒙古全部统一于清朝中央政府的管辖之下。
乾隆二十四年（1759）春，清军与大小和卓展开了最后的决战。在乾隆帝的部署下，清军既支援了已占领和阗的部队，防止叛军窜入昆仑山北麓；又封锁了通往天山北路进入俄罗斯的通路。四月，清军汇集将士3万，马3万，骆驼一万以及大批的军火弹药，准备出发合歼大小和卓。
当年六月，浩浩荡荡、威武雄壮的清军出征了。大小和卓自知不敌，仓皇弃城出逃。七八月间，大小和卓在葱岭被清军追上。1.2万叛军士兵全部归降，大小和卓仅带着几百亲兵，夺路逃脱。大小和卓逃入巴达克山国（今属阿富汗），被巴达克山汗的军队包围，束手就擒后被斩首。后来，巴达克山汗先后将小和卓和大和卓的首级，以及他们的家眷献给了清军。骚扰回疆安宁的大小和卓叛乱，始告平定，西北地区的统一得到了进一步的巩固。
此后，乾隆五十三年（1788），镇压台湾林爽文起义。
一年后，征伐安南（今越南）。
乾隆五十三年（1788）、五十六年（1791）两次抗击廓尔喀（今尼泊尔）对西藏的入侵，颁布实施《钦定西藏章程》，对西藏地区的政治、宗教、军事和外交进行了全面的整顿和改革……
“十全武功”，完成了康、雍两朝的夙愿，最终完成了对边疆的统一，辽阔的东方大地上建立了一个空前强大的帝国。清朝的版图达到了极盛时期。
