第一节 抑郁症和杏仁核、前扣带回及背外侧前额皮层的关系
抑郁症是最常见的精神障碍之一，主要表现为情绪低落和（或）对日常活动丧失兴趣，并伴随各种相应的症状，比如体重减轻或增加，睡眠障碍，精神躁动或迟缓，疲劳以及注意力难以集中等。抑郁症具有普遍性与易复发性的特点，其普遍性表现在总人口中达到20%的人在其一生中至少经历一次抑郁发作，而其复发率竟超过80%。抑郁症的高发病率、高复发率以及高额的治疗费迫使人们急于想要辨别和阐明其发病、维持及康复中的未明机制。
过去的15年里，研究者们已经利用神经影像技术检验了抑郁症的神经基础。在本章节中，笔者对杏仁核、前扣带回、背外侧前额叶皮质结构与功能的神经影像学研究进行了概述，然后讨论了抑郁症神经基础方面的新发现，最后作了相关总结，提出了抑郁症中神经模型中尚未解决的问题以及研究者未来的研究方向。
一、抑郁症与大脑
重度抑郁在所有精神疾病中是最普遍、也是花销最高的疾病之一。在使用神经影像技术研究抑郁症的结构与功能之前，已有明显的迹象表明神经异常在抑郁症中起着至关重要的作用。人们发现除了抗抑郁药物治疗、电休克治疗在内的不同形式的基于脑的介入治疗对重度抑郁有效之外，与抑郁症发作有关的神经纤维束的切除或脑区破坏的外科手术也对症状的缓解产生作用。这种现象强烈地表明了它发病机理方面的异常的神经活动。神经影像学的研究也已得出关于抑郁相关异常的重要信息，这些来自静息态大脑活动和对情绪刺激的神经反应的结果有望给人类带来关于这种精神疾患发展、维持更全面的理解。
抑郁症的具体症状与特定大脑结构的功能表达有关。抑郁症主要表现为情绪及其调节紊乱。的确，其标志性症状是普遍性的悲伤情绪及无法抑制的负面信息处理，而这也加剧了负面影响的情感体验。在过去的10年里，为了理解这种疾病的神经机制，研究人员开始关注涉及情绪体验和情绪管理的神经系统。研究人员已经记录下有关重度抑郁的至少十几种大脑结构的异常活动，神经科学家还发现，抑郁的“情感电路”与边缘系统密切有关，边缘系统是一种包含海马、岛叶、部分前扣带回的复杂结构（Davidson et al.，2002）。在这些结构中杏仁核、扣带回腹侧底部（常被称为大脑亚属前扣带皮层，subgenual anterior cingulate cortex）引起了研究者们的兴趣。在注意情绪调节方面、刺激情绪意义的辨识方面杏仁核起着重要的作用，亚属前扣带皮层对调节情绪的主观体验和刺激的情绪反应也起着重要的作用，尤其是带有寻找奖励的刺激。这两种结构都直接参与了情绪的体验与进程。研究者们同样也已经验证了皮质结构的重要作用，尤其是背外侧前额皮层参与了抑郁情绪调节和认知控制。在以下几部分中，笔者简要总结了抑郁症个体杏仁核、前扣带回和背外侧前额皮层的作用机制。
二、杏仁核
关于抑郁症杏仁核体积的研究表现出不一致的结果。最近一项元分析研究（Hamilton et al.，2008）发现，抑郁症患者的杏仁核体积与正常人的在总体上差异不显著，但是杏仁核的显著减小和抑郁发作次数增加有关。因此，抑郁病史可能是将来神经影像学研究的一个重要变量。不过，值得注意的是，这项研究也发现，相对于健康的样本，抑郁个体中接受药物治疗的人，其杏仁核的平均体积更大。Hamilton等人认为，这可能与抗抑郁药物治疗增加脑部源起的神经营养性因素水平，促进神经发生并且保护药物治疗者不受杏仁核中糖皮质激素毒性的干扰有关，而未经药物治疗的抑郁患者则不会出现这种情况。
利用正电子断层扫描仪研究发现，杏仁核基线激活水平提高与抑郁症的严重程度呈正相关。除此之外，相比于对照组，抑郁症患者还表现出对于情绪刺激更强的杏仁核反应，尤其是负性刺激（Fales et al.，2009；Sheline et al.，2001）。尽管一些研究发现抑郁症患者对积极的情绪刺激有异常反应，但这种异常很少出现或出现不一致的结果。例如，在一项研究中发现杏仁核对愉快面孔的反应增加（Sheline et al.，2001），而另一项研究报告则显示杏仁核对积极词汇的反应减少（Canli et al.，2004）。
近十几年的研究结果表明，杏仁核的活动与知觉体验、负性情感体验和对个人有意义的刺激的直接注意有关。使用正电子发射断层扫描技术，研究人员已经发现令抑郁个体提高过的杏仁核基线激活水平回到正常水平，他们就会在随后的药物治疗中获益。而且，现今已有的大量文字记录显示，抑郁个体对于与自己相关的负性刺激表现出更高程度的杏仁核激活。实际上，Hamilton 和Gotlib于2008年发现，个体在加工负性信息时增加杏仁核激活程度可以加强他对负性信息材料的记忆效果，使负性情绪得以保持。
三、前扣带回
少数的研究报告表明，亚属前扣带皮层体积减小与抑郁症相关（Drevetset al.，1997）。研究者们在检验抑郁症患者亚属前扣带皮层静息状态活动的过程中发现这一区域的活动减少（Drevets et al.，2002；Drevets et al.，1997）。有趣的是，Drevets（1999）提出了这样一个模型，即抑郁症患者通过调节前扣带回的活动量来弥补它在体积上的损失，并发现这种调节往往是和增加抑郁症患者亚属前扣带皮层的活动有关。这一模型与Kegeles等人（2003）的研究结果是一致的，即抑郁症个体的亚属前扣带皮层代谢会随着芬氟拉明（一种具有抗抑郁作用的羟色胺激动剂）的使用而减少。Kegeles等人还发现前扣带皮层代谢浆液的减少与抑郁症的症状缓解呈正相关。Gotlib等人（2005）的发现进一步支持了上述结果，相对于控制组而言，抑郁症患者面对情绪面孔时表现出更多的亚属前扣带皮层活动的反应。此外，Siegle等人（2006）的研究表明，那些最终通过认知—行为治疗获得改善的抑郁症患者与未改善者在对情绪词进行反应时，有着更弱的亚属前扣带皮层活动。
喙前扣带皮层（rostral anterior cingulate cortex，RACC）的激活增加可能和抑郁症的抑制功能有关系。事实上，Wagner 等人（2006）发现了在Stroop色字的任务干扰的条件下，抑郁者比对照组显示更大的RACC活动。然而，迄今为止，只有少数学者对抑郁症的RACC的情绪信息抑制不足的作用进行了专门研究。尽管George等人（1997）在情绪Stroop任务中没有发现情绪障碍者和健康被试之间存在神经活动的差异，但Mitterschiffthaler等人（2008）发现抑郁患者在情绪Stroop任务中对负性词有更大的RACC激活。Elliott等人（2002）也得到了类似的结果，对照组在go/no—go任务中的开心目标词表现出更大的RACC激活，但对于消极目标词却出现相反的结果。但是，这些研究都是使用区组设计，所以难以获得RACC与抑郁症抑制加工过程有关的结论。最近，Fanny Eugène等人（2010）采用情绪负启动任务分别对12个抑郁症和12个健康被试进行了研究，结果表明抑郁症患者的负性信息抑制与RACC激活增加相关，但是对于积极信息并没有出现这种结果。相比之下，健康被试只是在对积极信息抑制时出现RACC激活增加。
四、背侧前额叶皮质
考虑到抑郁症较高的沉思水平可能反映了认知控制困难，研究者们假设抑郁症患者的背侧前额叶皮质的特点是低水平的（ Mayberg et al.，1999）。的确，相较于重抑郁患者中边缘系统中杏仁核激活程度的加强，研究人员发现患者中涉及执行控制的脑区（最常见于背外侧前额皮质）有着低水平的激活。这类发现与重度抑郁患者没有能力抑制负性材料的加工的观点一致。
尽管很少有抑郁症患者背侧前额叶皮质结构存在异常的相关证据，但是研究结果一致表明这一区域的功能是异常的。一些研究报告认为，抑郁症患者在静息状态下背侧前额叶皮质的活动比正常人要低（Gonul et al.，2004；Mayberg et al.，2005）。一项通过利用色氨酸（一种必要的血清素前体）的消耗来诱发抑郁复发的神经机制的研究表明，相对于未复发者而言，复发者的背侧前额叶皮质活动较低。与之相一致的研究表明，相对于健康的控制组，抑郁症患者在面对情绪刺激时有较少的背侧前额叶皮质活动。Hooley等人（2005）的研究显示，相对于正常群体而言，抑郁症患者在听到他们母亲的批评性录音时没有背侧前额叶皮质的激活。Scheafer等人（2006）将上述发现扩展到积极情感的研究中，发现抑郁症患者在面对色情书刊和积极情绪面孔时，背侧前额叶皮质反应减少。Johnson等人（2009）也发现，当抑郁被试进行模糊的自我指示性加工时，他们额叶内侧皮层的激活是降低的。
第二节 早发性抑郁的大脑结构改变
早发性抑郁症（Earlyonset Depression）是指在未成年期（主要包括儿童期和青少年期）发病的抑郁症。调查显示，重症抑郁的流行率在儿童中约为2%，在青少年中明显升高约为8%（Kessler et al.，2001）。早发性抑郁严重影响儿童和青少年心理社会功能的正常发展，并可能造成终生损害。
相当数量的研究观察了成年抑郁患者大脑情绪相关脑区（主要包括前额叶皮质、海马和杏仁核等）结构和功能的改变，但研究得到的结果并不一致。例如一些研究报道成年抑郁患者海马体积明显小于控制组，且病程持续时间和海马体积存在显著的负相关，但也有研究表明海马体积不变。造成差异的原因之一可能与抑郁类型和发展变化的阶段相关（Nestler et al.，2002）。研究发现早发性抑郁症患者同样存在大脑结构和功能的改变。例如，MRI 研究发现早发性抑郁患者海马体积与其年龄和性别匹配的控制组之间存在显著差别，实验组明显比控制组的海马体积小，并且男性与女性相比，左边海马相比右边海马差异更显著。更值得注意的是这种差异与年龄不相关，但与抑郁发病年龄呈正相关（MacMaster et al.，2004；Janssen et al.，2004）。也有研究发现，早发性抑郁患者海马体积与健康儿童没有差别，但抑郁儿童左右杏仁核体积明显减小，杏仁核体积和抑郁严重程度间没有发现显著相关（Rosso et al.，2005）。此外，儿童抑郁患者出现前额叶皮质反应的偏侧化，表现为左侧背外侧前额叶皮层的胆碱化合物显著增加，而右侧背外侧前额叶皮层中没有变化（Farchione et al.，2002）。这些研究提示对早期发病的青年个体脑结构和功能及其变化的追踪研究，能够有助于了解神经系统发展变化对抑郁症生理的影响。
第三节 抑郁症神经机制的未来研究趋势
从现有的研究文献来看，神经结构的功能异常与抑郁症患者的经验表达以及情绪控制有关。最常见的是抑郁症患者的杏仁核和亚属前扣带皮层表现为过度活跃，而背侧前额叶皮质则兴奋不足。由于这些结构在解剖形态上的相互连接，它们的异常表现其实并非彼此独立。因此，将来工作的目标是识别出抑郁症各个功能连接之间特有的神经网络模式。研究者们已经开始从神经系统角度去检验抑郁症的功能连接。例如，Mayberg等人（2005）通过在那些对传统治疗无效的抑郁症患者的亚属前扣带回附近植入和激活刺激电极来评定其调节活动的结果。它们发现几位病人除了临床症状明显改善外，这些病人前扣带回的过度活动有所降低，背侧前额叶皮质的活动不足有所提高。它们之间的这种相互关系在功能性神经影像学的研究中已有记录。例如，Siegle等人（2002）发现抑郁症患者在对情绪词汇作出反应时，其杏仁核与背侧前额叶皮质活动情况是相反的。有趣的是，Johnstone等人（2007）报道，对情绪图片的再评估期间，非抑郁个体，而不是相对应的抑郁个体，表现出背外侧前额叶皮层的激活增加以及杏仁核激活降低的特点。
这种活动形式与Helen Mayberg所提的神经模型是一致的，他认为在抑郁症中边缘系统和背侧皮质结构之间的相互关系是非平衡的或是有所偏斜的。Mayberg描述其为一种恶性循环，在边缘系统中前扣带回和杏仁核的超活化状态会减弱背侧脑区活动，并降低后者对前者的调节能力。同样值得注意的是，近期研究表明抑郁症网络异常不仅限于边缘系统和背侧皮质结构之间的相互作用。它可能还扩展到其他神经网络模型，例如Greicius等人（2007）发现的“默认模式网络”，它是由大脑皮质和皮下结构共同组成的一个联合体，用于调节思维的内部产生过程，并延伸到抑郁症的亚属前扣带皮层。此外，研究还发现，当抑郁症患者加工负面信息时，其杏仁核与海马之间的相关活动将增加，其中海马是加工信息的重要脑区。这种杏仁核—海马的同步进行似乎能促进对负面材料的记忆。事实上这种同步性能够预测抑郁症患者随后对消极材料记忆的差异，但并不适用于积极材料和中性材料。未来深化该领域的研究一方面需要继续构建抑郁症神经结构之间的功能连接模式，另一方面也需要通过使用fM-RI技术来绘制这种模式的解剖功能图谱，从而使我们检测和评估连接大脑结构通路的完整性成为可能。
未来研究的另一个重要任务是弄清楚功能与结构的异常在抑郁症的发病、维持、康复中所起的作用。尽管上述研究表明抑郁症患者在杏仁核、亚属前扣带皮层、背侧前额叶皮质出现功能异常，某些情况下还会出现结构异常，但是我们对于这些异常与抑郁症之间的具体关系还知之甚少。研究者们已经评定了神经活动与抑郁症状之间的时序关系，检验了症状改善后的神经异常状况，也检验了神经活动异常是先于发病而存在，还是和随后的病程相关。比如说，杏仁核、前扣带回活动增强和背侧前额叶皮质活动减弱的情况随着抑郁症的成功治疗而趋于正常化（Drevets et al.，2002；Mayberg et al.，1999；Mayberg et al.，2005；Schaefer et al.，2006），这表明这些结构功能紊乱与抑郁症是直接相关的。然而，最近的两项研究结果对这一结论提出了质疑：其一，诱发抑郁缓解期患者的悲伤情绪时，他们词语编码中的杏仁核激活升高，这预示着与自我相关的负性词回忆的增加（Ramel et al.，2007）。其二，那些有抑郁发作家族史的高风险的女孩更容易患抑郁症，她们在经历悲伤诱导及试图调节这种悲伤时表现出明显的杏仁核活动。这些发现表明，对于抑郁症易感人群而言，悲伤的情绪更易增加杏仁核的激活。
同时，我们应当意识到阐明抑郁症神经异常的时间因素与其作用并非是直接相关。也就是说，异常可以表现为一种状态（事实上可以是在发病阶段），而不必与疾病的发展有关。总的来说，研究结果还是非常复杂，具有一些看似矛盾的结果。例如，在抑郁发作过程中杏仁核对于情绪刺激的较强反应却能预示随后症状的减轻（Canli et al.，2005）。同时，在实验中通过神经反馈的方法可以发现随着前扣带回激活降低抑郁症状却提高。或许，尽管抑郁患者相对于正常人而言其杏仁核与前扣带皮层活动增加，但它们可能与抑郁症状的表现有不同的时空关系。
因此，神经激活、抑郁症与抑郁神经功能作用之间的时空关系的结论是复杂的。尤其是，抑郁症涉及的是一组异质群体，这种疾病在DSM-IV中并没有标明其神经生物学接头。或许对于未来研究最紧迫的任务是明确抑郁症不同亚型和症状与具体神经功能和结构异常之间的关系，这将有助于探索神经异常是如何与抑郁症的行为、认知及情感症状相关的。我们相信，只有通过这样的努力才能阐明和理解抑郁症的神经机制。
