秦庄襄王三年（前247年），也就是子楚即位的第三年，吕不韦又令将军王齿奇攻取赵之上党诸城，在此地置太原郡。
同时，又令蒙骜伐魏。
魏人屡战屡败，魏王危急之时想到—个人，便想请此人出山抗击秦军。
此人是谁？名震诸侯之信陵君也。
信陵君名叫魏无忌，乃魏王之弟，“战国四公子”之一。公元前257年，信陵君做了一件惊天动地的事情：窃符救赵。司马迁将此事写得十分精彩，这个章节被收入中学课本。救赵之后，信陵君不敢回国，便留在了赵国，一住就是十余年。虽然信陵君不敢回到魏国，但他行侠仗义的名声却如日中天，他击败秦军的事迹一直在诸侯间传诵不已。在魏国受到秦军猛烈攻击之时，魏王突然又想到了信陵君，认为信陵君有能力抵抗秦军，于是派人到赵国请信陵君回国。
信陵君此时仍心有余悸，不敢回国，就对门人下了一条戒令：“有敢为魏使通者，死！”
有两个不怕死的人去见信陵君，这两个人，一个叫毛公，一个叫薛公。他们对信陵君说：“公子您之所以被诸侯高看一眼，就因为魏国还在。如今魏国有难而您袖手旁观、置之不理，一旦秦人攻克魏都大梁，夷灭先王之宗庙，您还有何脸面活在世上？”
信陵君闻言色变，立即回到了魏国。
多年不见，毕竟是亲兄弟，魏王拉着弟弟的手，不禁流下了眼泪。不久，魏王便拜信陵君为上将军，相当于全军总司令，授权信陵君统率魏军抵抗秦国。
信陵君知道，仅凭魏一国之力抗秦，力不能支，必须联合众诸侯国，结成抗秦统一战线，方可阻挡住秦人东进的步伐。
诸侯听说大名鼎鼎的信陵君成了魏军的统帅，都相信他有能力与秦国对抗，于是有四个国家派兵救魏，一时间信陵君实力大增，一战击溃秦军，蒙骜逃走。信陵君率五国联军一直追到函谷关，将秦军压到函谷关之内。
吕不韦本想用军功来立威，不料遇到了一个仿佛是秦军克星的信陵君，遭遇他做相国以来的第一次兵败。此时吕不韦倒也冷静，又使出了商人惯用的手法，拿出钱财向魏人行贿，欲用计除掉信陵君。
吕不韦派到魏国的人找到了早就被信陵君杀死的魏国大将晋鄙的门客。
公元前257年，秦军围攻赵之邯郸，魏王派晋鄙率兵十万前往营救。秦昭王派人对魏王说，秦国马上就能灭掉赵国，诸侯哪个敢来救赵，等秦灭赵之后就先打哪个！魏王一昕吓破了胆，忙令晋鄙停止前进，原地待命。赵国的平原君屡屡派人到魏国请求信陵君出兵相救，信陵君没有兵权，无可奈何。
为什么平原君单单向信陵君求援呢？因为信陵君的姐姐嫁给了平原君。
好多人都去劝魏王赶紧令晋鄙出兵救赵，但魏王就是不听。信陵君在隐士侯赢的策划下，窃得兵符，来到晋鄙军中，要求晋鄙交出兵权。
晋鄙心中生疑，对信陵君说：“我身负国家重任，率十万大军屯于边境：你单车来取代我，到底为什么？”与信陵君一起去的猛士朱亥乘晋鄙不备，从衣袖中抽出一个大铁锤当场将晋鄙打死了。
信陵君倒是如愿以偿得到了晋鄙的十万大军，并指挥军队打败了秦军，拯救了赵国，但因此得罪了魏王以及晋鄙的亲属和门客。
吕不韦决定抓住信陵君的这个历史问题大做文章。他让到魏国行使离间计的人用重金贿赂晋鄙的门客，让这些人跑到魏王那里说：“信陵君在国外十余年，如今统帅魏军，诸侯也都听从他的指挥，天下人都知道魏国有个信陵君而不知道有魏王。”魏王最顾忌的是弟弟的威信盖过他，最怕的是被弟弟取而代之，所以听了这类风言风语，不禁对信陵君起了疑心。
吕不韦趁热打铁，又以秦王的名义多次派人到信陵君那里问信：“信陵君当上魏王了吗？”魏王天天都听到这类消息，不能不信，于是便撤了信陵君的上将军之职，令之回朝。
信陵君知道魏王对他心存疑惧，便称病在家，天天“以酒色自娱”，四年后郁郁而死。
应该说，信陵君是六国之中有能力抵抗秦国的最后一位名将，他死后，六国再也没有像样的将领能够抵御秦兵了。
除掉信陵君，吕不韦无疑在秦国统一天下的道路上搬掉了一块拦路石。
