一、抗心肌缺血药物概述
心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态，是一种比较严重的并且随时可能波动进展的缺血性心血管意外性慢性疾病。引起心肌缺血的原因有多种：血压降低、主动脉供血减少、冠状动脉硬化造成斑块阻塞，可直接导致心脏供血减少导致心肌缺血；此外心瓣膜病、血黏度变化、心肌本身病变也会使心脏供血减少。心脏供血没有减少，但心脏氧需求量增加了，这是一种相对的心肌缺血。而冠状动脉狭窄是临床上引起心肌缺血最主要、最常见的病因。心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。
目前，用于治疗心肌缺血的药物主要分如下几类。
（一）硝酸酯类
最常用的是硝酸甘油（NTG），其次为长效的硝酸异山梨酯（ISDN）以及戊四硝酯（PET），此外还有5－单硝酸异山梨酯（ISMN）等。硝酸酯类的基本作用是直接松弛各种平滑肌，尤其是血管平滑肌。其作用机制主要包括以下几方面。
（1）降低心肌耗氧量扩张静脉血管，降低前负荷；舒张动脉血管，降低左心室后负荷；影响心肌区域性耗氧量。
（2）心肌血流重分配，有利于缺血区的灌注选择性扩张大的冠脉输送血管，增加缺血区流量；降低左心室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性；NTG可以刺激生成侧枝，也可使已有的侧枝开放，增加营养血流灌注缺血区，亦可冲走有害代谢产物，表现在增加缺血区的反流量；另外，由于减少心肌耗氧量，继发性增加非缺血区血管阻力，而缺血区血管因代偿性极度扩张，难以收缩，因而使冠脉血流由非缺血区向缺血区灌注。
（3）血管内皮细胞释放内源性NO及PGI（下标2）。
（二）钙拮抗剂
钙拮抗剂适用于心肌缺血，尤其对变异型心绞痛疗效最佳，也可以作为抗心律失常及降压药。如：维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平等。钙拮抗剂可通过直接与间接途径对缺血心肌发挥保护作用，但总的作用机制仍然是阻滞钙内流。
（1）由于钙拮抗剂可阻止钙内流，因此可直接对缺血心肌具有保护作用。
（2）降低心肌耗氧量，提高心肌效率。
（3）增加缺血区心肌供血。
（4）促进内源性NO的产生和释放。
（三）β受体阻滞剂
β受体阻滞剂可阻滞β受体，降低心肌耗氧量；增加缺血区供血；改善心肌代谢而改善心肌缺血。代表药物为普萘洛尔。
（四）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
如：卡托普利、依那普利等。值得一提的是；目前ACEI的抗心肌缺血作用仍有争议，有人认为ACEI不能增加缺血区缺血，可出现“窃血”显现，因此作为抗心肌缺血药物受到限制。
（五）Na（上标＋）／H（上标＋）交换抑制剂（NHE）
如：阿米洛利等。
（六）特异性心率减慢药
其特点是选择性减慢心率，直接抑制窦房结细胞舒张期去极化，影响窦房结自律性。如阿里尼丁、法里帕米、UL－FS（下标49）和FR76830等。
二、抗心肌缺血药物主要药效学研究
（一）心肌缺血模型
1．在体模型
（1）在体心肌梗死模型结扎大鼠、犬、兔等动物的左冠状动脉前降支可引起心肌梗死，其血流动力学和心肌代谢的改变与冠心病患者严重心肌缺血及梗死是有相似之处，且心肌缺血及梗死范围和损伤程度亦可通过血流动力学、心电图ST段标测计算、组织染色及酶活性等指标测定，因此可供评价药效之用。
雄性SD大鼠，250～300g。乌拉坦麻醉后，伸位固定，连接人工呼吸机及心电图机。胸部备皮，沿左锁骨中线纵向切开皮肤，于第四或第五肋间钝性分离肌肉层，剪开心包，挤出心脏。于冠状动脉左前降支初端约2mm处结扎后，迅速将心脏放回胸腔，闭合胸壁。如进行亚急性实验，每天应肌内注射抗生素预防感染。家兔及犬亦可用于此实验。
（2）心肌缺血预适应模型心肌缺血预适应（IPC）是指心肌在经历多次，短暂的缺血刺激以后出现的一种自发性保护现象，由Murry等人于1986年首次提出。这种现象已在诸多的动物实验和临床观察中得到证实。预适应通过不同作用机制产生两个不同时相的心肌保护作用：第一时相即发生在预适应后的几分钟内的心肌缺血保护作用，作用明显，可持续至3h后消失；但几小时后保护作用重现并可持续较长时间（约1～2天），此为延迟相。预适应的保护作用可限制心肌梗死面积、减少再灌注心律失常发生和改善心室收缩功能、改善心肌代谢等。
Murry等对实验犬冠状动脉反复短暂阻断和再灌注（阻断和再灌注各5min／次，共计4次），其后再给予一次40min缺血处理，发现心梗面积仅为对照组的25％，于是将这种通过给予机体一次或重复多次亚致死剂量的缺血再灌注刺激后，促进细胞对随后更长时间的缺血刺激产生适应或增强其耐受性，从而减少组织损伤发生的保护作用命名为缺血预适应。这种适应现象不仅在犬心肌组织被发现，而且已经陆续在大鼠，家兔和猪等动物心脏中被证实。因此，大鼠、犬、兔、猪等动物均可用于此动物模型。
以家兔为例心肌缺血预适应法：第一时相保护作用，于冠状动脉左前降支根部及其下0．5cm处各穿一线，同时结扎5min，再灌注10min，反复一次后，双重结扎左前降支40min，再灌注60min后，进行指标观察。第二时相保护作用，家兔冠脉左前降支双重结扎5min，再灌注10min，反复一次后，闭合胸腔，24～72h不同时间再次打开胸腔，再次结扎冠状动脉左前降支40min，再灌注60min。进行各项指标观察。
（3）异丙肾上腺素诱导大鼠心肌坏死健康雄性SD大鼠，150～200g。经皮下注射或口服受试药物或阳性对照药物7天。然后连续2天接受5．25和8．5mg／kg皮下注射异丙肾上腺素。记录每组动物的症状和死亡率，并与单独使用异丙肾上腺素组进行比较。于第一次异丙肾上腺素给药后48h后，处死动物。切除心脏、称重，进行组织学检查。
（4）冠脉狭窄诱导冠状动脉血栓形成模型交替的冠脉血流量减少和冠脉血流恢复是此类方法的特征。冠脉血流量的这些改变成为周期性血流变化，此时冠脉收缩部位会产生一过性血小板聚集和富血小板血栓栓塞形成后突然的血流增加。短时间钳夹冠状动脉可导致血管壁损伤，而在损伤部位的外面使用一个塑料紧缩器可产生一定程度的狭窄。由于猪存在部分反应性充血现象，因而在猪体内产生的狭窄是亚重度的。当血管壁的损伤和狭窄不足以产生血栓性周期血流变化时，可通过注射肾上腺素额外激活血小板产生一定数目的血栓。
重度狭窄：犬，15～40kg，雌雄均可，大于8月龄。采用苯巴比妥钠麻醉，先推注30～40mg／kg，再持续静脉滴注0．1mg／（kg·min）。连接人工呼吸机。经左侧第四五肋间开胸暴露心脏。切开心包暴露做冠脉回旋支，将电磁流量探头置于左冠脉回旋支近段以测量冠脉流量。在流量探头的远端使用2mm止血钳关闭血管5s，然后将2～4mm的小环形塑料紧缩器置于动脉损伤部位附近。更换紧缩器直至形成适度的血管狭窄，并观察到周期性血流变化。为避免动脉阻塞不是由于已形成血栓的自发栓塞作用造成的，可使用血管钳略抬高该血管，使之产生反向血流。选择在给药前60min内，在相似作用强度下可产生有规律可重复的周期性血流变化的犬用于实验。随后通过静脉推注、滴注或十二指肠给药方式给予药物。记录第二个60min至第五个60min的周期性血流变化，并与给药前相比较。
如未产生周期性血流变化，可在两个30min的时间点，即给予受试药物治疗前30min和治疗后30min，经外周静脉额外注射肾上腺素0．2μg／（kg·min）。记录周期性血流变化，将药物治疗后30min与药物治疗前30min进行比较。
亚重度狭窄：雄性阉猪，20～40kg。肌注2mg／kg氯胺酮麻醉，手术中持续静脉滴注苯巴比妥钠0．1～0．2mg／（kg·min）。连接人工呼吸机。经左侧第四五肋间开胸暴露心脏。切开心包暴露左冠状动脉前降支，将电磁流量探头置于左冠脉前降支近段以测量冠脉流量。在流量探头远端使用1mm止血钳关闭血管5s，然后将一长2mm的环形塑料紧缩器置于动脉损伤部位附近。更换紧缩器直至形成适度的血管狭窄，并且产生周期性血流变化。如未出现自发血栓，可用血管钳略抬高该血管，使血流量下降2／3，以诱使已形成的血栓脱落。选择在给药前60min，在相似作用强度下可产生有规律可重复的周期性血流变化的猪用于该实验。随后通过静脉推注、滴注或十二指肠给药方式给予药物。记录两个60min的周期性血流变化，并于给药前相比较。
