至正十五年（公元1355年）初，朱元璋率军攻下和州（今安徽和县）后，郭子兴任命他为总兵官，统率和州诸将兵马。当时和州的诸将成分复杂，多为郭子兴的部下，纪律松弛，为所欲为，很不得人心。朱元璋上任后，不被他们所看重，每次议事，都把最末的一个座位留给他。朱元璋决心改变这种状况。不久，他创议修建城池，规定每人负责一段，限定三天完工。届时只有朱元璋负责的一段修完，于是，他拿出郭子兴的金牌，厉声说：“我这个总兵官是郭元帅任命的，大家理应服从。修建城池已有约在先，大家不能按时完工，万一敌人来犯，我们怎么对付？此事既往不咎，今后再有违抗命令者，一律军法严惩！”众将从此听命于朱元璋，再也没有违纪现象发生。
同年三月，郭子兴去世。此时，韩山童的儿子韩林儿被拥立为小明王，国号宋。小明王任命朱元璋为左副元帅。不久，在两位副帅先后战死后，朱元璋又被提升为大元帅。至此，他的岳丈郭子兴所创建的起义军旧部已全部归为他指挥了。
朱元璋成了一军之主后，感到自己掌管的地盘狭小，兵马太少，难以实现自己的宏图大业，必须打过长江去，才能求得进一步的发展。于是，他特别注意瓦解敌人，壮大自己；同时，又采取措施，鼓舞土气，使他们勇猛作战，一往无前。
至正十六年（公元1356年）仲春，朱元璋亲督水陆诸将，按既定战略攻取金陵。在城外的一场激战中，元军大败，仅收降元兵即达36000多人。降兵收容后，不知朱元璋会如何处置，个个非常恐惧。朱元璋身旁的将士向他进言，降众过多，怕有他变，不如及早处置。可朱元璋没有采纳将士们的意见，而是在降卒中挑选500个骁勇健壮者，带到自己的营房，夜里让他们环榻而寝。房中除留冯国用外，他平日的卫士一个也不留宿。朱元璋脱下战甲，登床酣然入梦，一觉到天亮。500名勇士非常感激朱元璋的信任。数日之后，朱元璋复用这500名降卒为先锋，攻打金陵城。降卒们感恩思愤，冲锋陷阵，英勇杀敌，长驱直取金陵城下，人人荣立战功。三万余名降卒见朱元璋果真以诚相待，也感激不已，以后作战中均忠心为他效命。朱元璋的队伍由此所向无敌，名播四方。
很快朱元璋就攻下了金陵，第二天，朱元璋带领徐达等巡视全城，看到它的雄伟、它的富庶和繁华，恍忽如在梦中，那种激动与兴奋简直无法按捺，遂对徐达等人说：“金陵枕山带江，真是天造地设的一块宝地，难怪古人称之为长江天堑。况且仓廪实，人民足，今天终为我有，再加上诸位同心协力相助，还有什么样的功业不能建立！”徐达附和道：“元帅建功立业决非偶然，今天能够得到它，实在是上天所授！”听到这话，朱元璋更是喜欢。从此，朱元璋有了一个为将来打天下而积蓄力量的可以立足的基地。
攻占金陵之后，朱元璋改金陵为应天府。这时，在他的北面是义军韩林儿、刘福通，东面是张士诚，西面是徐寿辉。虽然地盘不大，但东、西、北三面都有义军力量处在第一线，似屏障一样保护着朱元璋这支义军队伍。朱元璋充分利用这一有利形势，以应天府为中心，先后迅速攻克镇江、长兴、常州、宁国、江阴、常熟、池州（今安徽贵池）、徽州（今安徽歙县）、婺州（今浙江金华）、扬州、衢州等地。
这时候的朱元璋，经过7年枪林弹雨的洗礼，已由一个只为求食谋生的和尚，成长为一名驰骋沙场的义军将领；由一个小小的步卒成长为称雄一方的霸主。至正十九年（公元1359年），小明王韩林儿又任命朱元璋为江南等处行中书省的左丞相。
逐鹿中原应天称帝
取得了初步胜利后，如何发展今后的事业，是摆在朱元璋面前的首要问题。至正十七年（公元1357年）在胜利攻占徽州之后，朱元璋亲自来到了石门山拜访老儒朱升，讨教治国平天下之策。朱升高瞻远瞩，送了他三句话：“高筑墙，广积粮，缓称王。”
所谓“高筑墙，广积粮”就是先筑好防御工事，多存粮草，暂取守势，不要出击，多保存自己的实力，坐山观虎斗，等到别人实力耗尽，再出来收拾残局。所谓“缓称王”，是指对付元廷的策略，即不图虚名，暂不称王。许多义军称帝称王，成了元兵打击的目标，太不合算，不如先做缩头乌龟，在别人大事招摇之时，深藏不露，设法自保；等到时机成熟，再一鸣惊人。
朱升的话虽不多，但却成了指导朱元璋夺取天下、建立大明王朝的行动纲领。朱元璋认为朱升的话很有道理，他心领神会，并制定了一个在两淮、江南地区“积粮训兵，待时而动”的行动计划。
朱元璋首先抓紧军队建设，注意军事训练，提高义军将士作战的本领。同时，在战事频繁的空隙中，抓紧粮食生产。在义军中第一次设置了营田司，任命康茂才为营田使，专门负责兴修水利和屯田等项农业生产的事宜。并且还抽出一些将士，利用战争的空闲时间开荒种田。几年的工夫，不仅解决了军队战时粮食困难的问题，而且还有了大量的剩余，改变了历来打仗的军队靠吃军粮的习惯。这样就大大减轻了自己势力范围内农民的负担，军民皆大欢喜，起义军得到了百姓的欢迎。
为了发展自己的势力，朱元璋还礼贤下士，广揽人才。刘基、叶琛、宋濂、章溢四大名士被应聘至应天，朱元璋称他们为“四先生”，特筑礼贤馆，给他们居住。
为了避免树大招风，较早地暴露自己，以防止在力量脆弱时被吃掉，在形式上朱元璋一直与小明王保持臣属关系，用宋政权的龙凤年号，打红巾军的红色战旗，就是斗争的口号也与宋政权一致不二。朱元璋经过数年卧薪尝胆、集蓄力量、开拓疆土的斗争，巩固的根据地终于建立起来了，在人们不知不觉中崛起为一支足以与元末其他义军和元军匹敌的强大的队伍。
战争的形势瞬息万变。当朱元璋占据应天府周围地区的时候，雄踞东方的张士诚占据了以平江（今苏州）为中心的太湖流域和长江三角洲的广大富庶地区。独霸西方的徐寿辉以武昌为中心，控制了湖广、江西的大片肥田沃土。昔日还是左右逢源的朱元璋此时却处于两面夹击之中，局势相当严峻。同时，随着朱元璋军事势力的日益增强，他与各个义军割据政权的矛盾也日益尖锐起来。于是，朱元璋在同元军进行殊死搏斗的同时，不得不对盘据在周围的敌对势力进行清除。至此，群雄逐鹿中原、决战天下的时机终于来到了。
至正二十年（公元1360年）闰五月，徐寿辉的部军陈友谅以派人祝贺胜利的名义，在江州（今九江）杀死了徐寿辉，并宣布即皇帝位，定国号为汉。陈友谅立国称帝后，马上就同张士诚合谋共同举兵，进攻应天，企图顺江而下一举消灭朱元璋的队伍。
陈友谅当时的势力相当强大，光战舰就有百余艘，且兵多将广，杀气腾腾。驻守应天城中的朱元璋的文官武将，风闻陈友谅部已顺江而下，旌旗指向应天，都吓得惊慌失措。一时间，众将领议论纷纷，有的主张投降，有的主张放弃应天，也有的主张抵抗，各执一词，乱成一团。唯有谋臣刘基成竹在胸，静坐不语。朱元璋问计刘基，刘基答道：“张士诚目光短浅，胸无大志，只满足于割据一方，没有什么可怕的。陈友谅占据上流，拥有精兵利舰，来势凶猛，是一支不可小视的队伍，我们必须集中力量打败他们。这样，张士诚便不敢出兵，应天城就没有什么忧患了。我们再北向中原，必定可成王业。”朱元璋又问他：“如何打败陈友谅呢？”刘基说：“陈友谅自恃人多势众、装备精良，骄傲轻敌。诱敌深入，用伏兵截击，定能取胜。”朱元璋觉得刘基的分析非常深刻，入木三分，便采纳了他的意见，遂决定伏兵智取陈友谅。
如何诱使陈友谅迅速东下、进入伏击圈呢？这使朱元璋颇费思量，突然，他想起了一个人，这就是他早年攻打集庆时招降的元水军元帅康茂才。康茂才本是陈友谅的好友，但归顺朱元璋后，深得器重和宠信，他早有报答朱元璋之意，只是没有机会。此时，朱元璋将他找来，如此这般地告知了他这次行动的计划，他非常痛快地接受了任务，遵照朱元璋的指令，康茂才派一个亲信将其亲笔信秘密送给“老友”陈友谅，约陈友谅及早来攻应天，由他作内应，里应外合，一举拿下应天城。陈友谅见信后，大喜，忙问来人：“康将军现驻在何处？”来人答称在龙江（应天附近）。陈友谅深信不疑，迫不及待地率主力直奔龙江，没有见到康茂才的踪影，方知受骗中计，急令舟师转移。但此时为时已晚，朱元璋的伏兵早把陈友谅部团团围住，插翅难逃。只见朱元璋站在高高的卢龙山上擂鼓助战，顿时杀声四起，水陆并进，把个陈友谅苦心经营的精锐部队打得丢盔弃甲，死伤无数，落荒而逃。张士诚见状，果然未敢轻举妄动。接着，朱元璋又挥师攻下安徽，收复江西等许多州县，进一步扩大巩固了胜利成果。
3年后，陈友谅重整旗鼓，前来攻打朱元璋以报上次应天之仇。这一次，双方在鄱阳湖摆开了决战的阵势。决战的前夕，朱元璋派兵封锁了自鄱阳湖到长江的出口，扼住敌人的退路。当时，从双方的军事实力对比来看，陈友谅大大强于朱元璋。陈兵号称60万，而朱军仅20多万。且陈军的战船又高又大，朱军的那些数量有限的小船，必须仰着头才能望见敌人，强弱优劣显而易见。陈友谅进入鄱阳湖后，便把每几十艘高大战舰编为一组，用铁索连结起来。这些连接起来的高大战舰气势如山，但活动起来却很不灵活。朱元璋发现这一弱点，就采取了火攻的战术。他派出敢死的士兵，驾船七艘，装着火药和芦苇，看准风向，直冲敌阵，纵火焚船。霎时，湖面上风助火势，黑烟滚滚，火焰冲天，满湖尽赤。陈友谅被连结在一起的战舰，冲不上、逃不动，将士被活活烧死、溺死的，不计其数。眼看这场战斗是无法再继续打下去了，陈友谅只好带兵突围。他刚冲出湖口，不料又遇伏兵拦截，陈友谅被一支飞箭射穿了头颅，而一命归天。
这场战役持续了36个日日夜夜，朱元璋昼夜和将士们战斗在一起。他白天用旗帜，夜晚用灯笼，沉着指挥，激励将士。有时他乘坐的指挥舰被击中，马上换只船继续指挥。最后，朱元璋终于取得了鄱阳湖决战的重大胜利。
鄱阳湖之役后，朱元璋的领土已扩大到长江中下游的广大地区。地广兵多，局面打开了。这样，朱元璋称王称霸的欲望也就随着膨胀起来了。在部下的再三劝说下，朱元璋于至正二十四年（公元1364年）正月，在应天自称吴王，设置百官，建中书省，以李善长为右丞相，徐达为左丞相。是年二月，朱元璋乘胜亲征武昌，陈理举国请降，汉政权灭亡，湖广遂划入朱元璋统治的版图。
朱元璋灭亡了汉政权后，又开始向新的目标挥师进军——消灭雄踞东方的张士诚。张士诚出身私盐贩子，其基干队伍也是一些盐贩子、盐丁、中小地主和部分贫苦农民。他们由于不堪忍受元朝统治者的压迫凌辱，奋起起义，作战十分勇敢。但其领导集团没有远大目标，腐败得很。自封吴王的张土诚胸无大志，亦无主见，终日不理政事，与一批地主文人谈古论今，舞文弄墨，只图享乐。其属下的将军大臣们也争相修花园，玩古董，养戏班子，整日寻欢作乐，有的将军甚至打仗还带着舞女做伴解闷，完全丧失了战斗力。
至正二十六年（公元1366年）底，朱元璋在逐步攻占了张士诚所属各城镇后，率军将其都城平江围得水泄不通。张士诚的大将吕珍、李伯升见势不妙，先后投降。平江城十分坚固，一时难以攻克。朱元璋想起了几年前海宁人叶兑献的“锁城法”，便命令士兵在平江城四周搭架三层木塔，登上塔顶，则城里敌人的活动看得清清楚楚。他们又在塔顶架起弓弩火铳和铁炮，日夜轰击。不久城破，张士诚自缢身死。
朱元璋在围攻张士诚的同时，派大将廖永安去滁州假意迎接小明王至应天，从瓜州（今江苏六合东南）渡江时，廖乘机把船弄翻，使小明王溺死江中。这样，又为以后的登基，扫清了一个绊脚石。
朱元璋攻占了张士诚盘踞的长江下游大片地区后，又制服了浙东的方国珍，平定了福建的陈友定，并乘胜南进，攻克广东、广西。在实现了除四川、云南外的整个南部中国统一后，朱元璋不失时机地调集精锐部队实施北伐，同元朝封建政权展开最后的大决战。
这时的元朝政权在红巾军连续的沉重打击下，加之内部派系林立，矛盾重重，已是摇摇欲坠，日趋瓦解了。
至正二十七年（公元1367年）十月，朱元璋派徐达、常遇春率师北伐。大军出发前朱元璋亲自制定了一整套周密的作战计划：先取山东，拆除大都的屏障；再挥师河南，剪除其羽翼；然后夺取潼关，占据门槛。如此一来，天下形势全为其所掌握，最后进兵大都，元军势孤援绝，可不战而克。
北伐战争几乎完全按照朱元璋的计划顺利实施了。至正二十七年（公元1367年）十一月，徐达率军挺进山东；三个月后，平定山东全境。继而兵分两路，胜利进军河南。到次年四月间，北伐军包围大都的战略目标已告完成。
