《报任安书》的背景就是巫蛊之祸。巫就是巫师或女巫。蛊的本意是蛊毒，造蛊之法是把百种毒虫放在一个器皿之中，让它们相食相斗，最后战胜百虫而独存者，就是蛊。如果把蛊放在食物中，会使人昏狂失志。
当时的巫师使用巫术害人也叫“蛊”，巫蛊之祸的“巫蛊”，指的就是这层意思。当时最普遍的巫术手段是将一个木偶埋在地下，当做被诅咒者的化身，然后祭祀鬼神，诅咒所恨的人，使被诅咒者倒霉，所以“蛊”也指埋木偶。这种巫术由来已久，而以武帝时最猖獗，这和武帝信鬼神很有关系。
汉朝历史上所称的“巫蛊之祸”，是指发生在征和二年（公元前91年）的一次皇室互相残杀的悲剧。早在汉武帝元光五年（公元前130年），即司马迁十六岁那年，就曾经发生陈皇后以巫蛊被废的案件，被杀的有三百人。而征和二年这次，死者前后将近二十万人，被害的主要人物是戾太子和其母后卫子夫。
这个悲剧发生的原因有三：
第一，事件发生前三年（公元前94年），武帝的鉤弋夫人生皇子刘弗陵（即汉昭帝）。因为怀孕期长达十四个月，武帝就命其诞生的地方为“尧母门”。这个举动使一些奸臣觉得武帝极疼爱这个幼子，可能会传位给他，于是四处流传将要废掉戾太子和卫皇后的谣言。
第二，戾太子有参预政事的机会，武帝严苛而太子宽厚。因此，群臣中心地宽厚的人多数依附太子，而武帝最亲信的大臣都诽谤太子。自从卫青去世后，卫皇后母子在朝廷中很孤立，那些反太子的人士组成一个集团，要加害太子。
第三，当时有一个专门为武帝监视贵戚近臣的情报机构（即古代的“克格勃”或“盖世太保”），其头目是江充，官拜直指绣衣使者，他与戾太子有隙，戾太子早就想除掉他。此时武帝已六十多岁，江充担心将来要是由戾太子继位，就会对他不利，所以时时等待机会要加害太子。
在这三种情况之下，戾太子的处境实在是非常危险！不幸的是，这个时候武帝仍在求神仙，一些方士女巫都齐集在长安。女巫们被引入宫中，替那些美人后妃为蛊咒诅。后来，有人到武帝面前告密，说某某人咒诅皇帝，武帝大怒，杀了涉嫌的数百人。但也从此疑神疑鬼，有一次白天睡觉也梦见有数千个木人，持杖来攻击他。
江充觉得这是千载难逢的好机会，向武帝说他的病完全是巫蛊作祟，武帝就派他为使者，专门惩治为蛊者。狡猾的江充先到民间大肆制造冤案，杀了数万人，再回过头来，把矛头指向宫中，说为蛊者不但民间有，宫中也有。结果真“准”，在戾太子宫中挖得大批的木偶，他说：“太子宫中挖得到的木偶特别多，又埋有帛书，书上写的都是些大逆不道的话，此事应当详细奏明皇上！”太子最初仍保持镇定，自以为根本没有加害父王的理由，自信稍加解释就可无罪。可是后来因为始终无法与在皇家猎场甘泉宫（陕西淳化西北）养病的武帝取得联系，又被江充逼得走投无路，最后只好听从少傅（太子的师傅）石德的话，派人伪装为皇帝使者，搜捕江充，宣布武帝卧病甘泉宫，江充谋反而发兵，并亲自临斩江充。但武帝在甘泉宫误听江充同路人的报告，以为太子谋反，于是令丞相发兵与太子交战，双方军队在城中混战五日，死者数万人，血流成渠，非常惨烈，结果太子兵败，最后与卫后皆自杀而死。
司马迁的朋友任安，字少卿，早年在大将军卫青门下，卫青后来逐渐失势，卫青的故人多弃他而去，只有任安不变，仍然效命于卫青。
在巫毒之祸的戾太子事件中，任安担任护北军使者，手中握有兵权，戾太子派人持节到他那里要求发兵助战，他受了节，却毫无动作，没有出兵接应太子。
事平后，武帝赏赐那些抓捕太子的人，把那些为太子助战的人都治以重罪。任安没有帮助太子作战，武帝没有责怪他。可是后来有人上书为戾太子辩护，说太子是在“向前进却见不到皇帝，向后退则被乱臣所困”的情形下，不得已而“儿子盗用父王的兵”，其实并无邪心，武帝终于感悟到太子是冤枉的。父子之情到底比君臣关系要浓厚，于是，朝令夕改，那些与太子作战的人全部变成了罪人，被判重刑。江充虽死，仍被判夷三族，领兵与太子作战的丞相被腰斩，任安当时不帮助太子，坐持两端，准备看谁胜就依附谁，是怀有二心，于是武帝处他死刑（腰斩）。
司马迁接到这封信时，心里相当为难，他实在不愿意再遭到第二个李陵之祸。司马迁也非常明白武帝晚年十分思念太子，悔恨交加，拿臣僚们的生命送上太子的祭坛，给太子报仇，成了武帝化解心中的痛苦的方法。任安的死刑，绝无改判的可能。他要把自己见死不救的苦衷，向老朋友说明，并请他谅解。于是，在征和二年十一月，五十五岁的他写了一封长信给任安，即上述的《报任安书》。
信的开头，他自称“太史公牛马走司马迁”，太史公是指他父亲司马谈，“走”是“仆人”的意思，即为太史公司马谈掌管牛马的仆人司马迁。
信的内容，本书已在多处提到、讲述或引用。至于他不去受刑就死，他的解释是：第一，如果当时就死去，则他的死对当时的社会来说好比是九条牛脱掉一根毛，而且还会被认为是“智力穷尽、罪大恶极”。第二，当时就死，他无法对父亲的写完《史记》的遗命有所交代。要知道父亲的遗命，是文化的使命，不只是私人遗命。
这也等于告诉任安，现在的我，已不是单纯的我，我的生命就是《史记》的生命。二者已经合为一体，我就是《史记》，《史记》就是我。我已不是原来的能自主的我。为你“推贤进士”（司马迁在回信中，用以隐指任安来信求援之事的暗语），我可能会因而丧命，虽然，我可以为老朋友死，《史记》却不可以为你而牺牲。
任安终于被腰斩了，司马迁也在感叹中度完他的余生。
