孙权夺取荆州后，吴蜀的边境西移至巫山附近。刘备不顾反对，将诸葛亮抛在一边，派吴班、冯习为先锋，率领四万大军向东攻去，自己领兵紧随其后。蜀军大兵压境，孙权不得不起兵应战。那时候，吕蒙已经病逝，孙权起用了年轻将领陆逊为大都督，统率五万人马抵御蜀军。
冯习、张南领兵长驱直入，大有一举荡平东吴之势。到了彝陵（今湖北宜昌东南），吴军不再后撤。两军扎下大营，遥遥相对。蜀兵兵营相连，建有数十座营垒，号称联营七百里。蜀军以冯习为大都督，以张南为先锋，随时准备与吴军一决雌雄。吴军虽然停止了退却，进入了防御，但只是深沟高垒，避免与蜀军决战。
双方对峙了七八个月，蜀军一直找不到机会与吴军决战，时间一长，蜀军的锐气渐消。天气一天天热起来，长江边暑气难当，蜀军官兵叫苦不迭，希望能到凉爽的地方扎营。
刘备欲战不能，撤退又于心不甘。他命令驻扎在山谷中的大军来到谷外，命水面上的军队移驻陆地，大军在深山密林中休整，准备秋后再向吴军大举进攻。这种布置，极易被对方用火攻攻击，但刘备当时没有想到。
原先陆逊顾忌的是蜀军士气盛，江面、山谷中都有蜀兵，现在战局发生了变化，这正是与敌人决战的好机会。
陆逊传下命令：准备向蜀军发起攻击。众将无不诧异，纷纷说道：“要是攻击蜀军，应在敌军刚进入国境时发起。现在敌人深入国境已有五六百里，在险要之处都做好了防备，现在发动攻击，这怎么行！”
陆逊向众人解释道：“刘备饱经战阵，对付他必须小心在意。他刚发动进攻时思虑周详，我们无法进行反击。刘备长时间找不到我军漏洞，已经无计可施，内心焦躁，难免有所疏忽。
再说蜀军官兵驻扎时间已久，士气已衰。我们应该抓住这大好时机，击溃蜀军。”
一天傍晚，东南风刮得正急。陆逊命令每个士兵携带一束干草，向蜀军大营发起冲击。吴军官兵憋了半年多的恶气一下子迸发出来，奋不顾身地向前冲去。官兵们点燃干草，顺风放起火来，不消片刻，连在一起的四十多座蜀军营寨陷入一片火海之中。
蜀军官兵被烧得焦头烂额，像发了疯一样向没火的地方逃窜。吴军大发神威，猛虎般向吓破了胆的敌人扑去。蜀兵只顾逃命，哪里还能抵挡吴军的攻击！
彝陵一战，蜀军损失极为惨重，伤亡、逃散了几十万人马，车、船、器仗、军需物资全部丢弃。刘备既痛心又惭愧，无颜返回成都。到了第二年，他郁闷地病死在白帝城。
