在调强放射治疗中，PTV/PRV的概念提出后，能够简单地说明靶区在空间几何方面的不确定性，同时也带来了难题，当应用肿瘤控制率和正常组织并发症概率（TCP/NTCP）模型来评价治疗方法时，因为他们所受到的照射是不均匀照射，缺乏肿瘤组织和正常组织准确的受照射体积和剂量，在这种情况下，必须通过将正常组织受到的不均匀照射转换为受到某一剂量照射的等效体积，增加了不确定因素。调强放射治疗与常规放射治疗相比，在治疗的施治时间上，对单次剂量为2Gy的分次照射而言，常规照射是在剂量率为250～600cGy/min的条件下连续照射完成的。而调强放射治疗时，虽然加速器设置的剂量率条件与常规相同，由于照射子野多，同样是单次剂量2Gy，早期的调强计划需要的照射时间为40min左右，目前虽然照射时间有所缩短，但仍然需要20～25min左右。单次剂量2Gy在25～40min的时间内以脉冲的方式完成，其生物学效应与常规方式治疗是否一致？Wang等应用L-Q模型，模拟各种IMRT计划，以前列腺癌为例，分次时间从0到45min不等，分别计算等效均一剂量（Equivalent Uniform Dose，EUD）和肿瘤控制可能性（Tumor Control Probability，TCP）。结果显示对一个处方剂量为81Gy，1.8Gy/F的模式，EUD相当于常规外照射的78Gy，调强放射治疗在30min内完成，EUD只有69Gy，分次治疗的时间延长会显着影响那些低α/β比值，以及短半修复时间肿瘤的控制率。中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科放射生物室就这一问题进行了初步探讨，用鼻咽癌细胞系模拟临床调强放射治疗的照射方式，单次剂量2Gy，分别以相同剂量率在5min内（常规照射方式）、15min和30min内（模拟调强照射方式）照射细胞，分析不同照射方式的生物学效应。初步结果表明常规照射组，15min照射组和30min照射组的Dq值分别为1.54Gy、1.74Gy和1.72Gy；D0值分别为0.82Gy、0.89Gy和1.00Gy；SF2分别为0.448、0.548和0.558，IMRT模式下随分次照射时间的延长，相对剂量率降低，从而导致生物学效应下降。IMRT的生物学效应在实验室和临床方面值得进一步研究。另外，调强放射治疗的剂量分布为高度适形，在CTV/PTV边缘呈现快速剂量跌落区，危及器官的限定剂量为常规放射治疗获得经验数据，如脊髓，我们通常规定其最高耐受剂量不超过40Gy，在调强放射治疗的执行过程中，脊髓受到的照射是部分体积受到照射，而且单次量是低于2Gy的方式完成的。这种照射方式的放射生物学效应与常规放射治疗时是不同的。Mohan等对调强放射治疗的分次剂量问题根据L-Q模型进行过探讨。其目的是在提高肿瘤剂量的同时在靶区外和包含靶区内正常组织得到合适的保护。结果表明分段IMRT（先大野后缩野）比较与同步IMRT（不同靶区在相同分次照射条件下满足不同剂量要求，SIB-IMRT）的方法，SIB-IMRT在剂量分布上更加适形，在CTV以外的正常组织由于受到单次低剂量照射，总生物学效应下降，损伤的危险性下降；但包含在靶区内的正常组织由于受到单次剂量高于2Gy的照射，总生物学效应增加，晚期损伤的危险性增加。在临床实践中应该考虑这一问题。
鼻咽癌常规放射治疗时，皮肤反应是常见的急性反应，尤其在同步放化疗时出现概率增加，严重程度加重，少数患者因为Ⅳ度皮肤反应需要中断放射治疗。理论上，鼻咽癌调强放射治疗中能够对皮肤起到保护。但是在早期临床实践中，由于对皮肤的保护没有像腮腺一样重视，Lee等的研究发现，使用头颈肩热塑膜固定的调强放射治疗患者与常规放射治疗比较，颈部皮肤的剂量明显增加，皮肤反应的严重程度也随之增加。原因有以下几个方面：第一，热塑膜起到组织补偿物的作用，皮肤建成区的剂量增加约18%；第二，在调强放射治疗中，通常使用7～9个照射野，有多个切线野，增加了射线的照射距离，使皮肤的剂量相应增加19%～27%；第三，错误地把皮肤作为靶区的一部分，使皮肤剂量提高约17%～25%。在认识到造成皮肤剂量过高的原因后，在临床实践中，从两个方面来预防颈部皮肤的放射损伤：第一，通过在容易出现皮肤损伤的部位（中下颈交界、皮肤皱褶较多处）将热塑膜开窗；第二，在颈部没有淋巴结转移时或淋巴结没有侵及皮肤时，尽量保护皮肤，不将皮肤划入靶区内，或者将皮肤定义为危及器官加以保护。
（七）化学治疗
近年来化疗成为局部晚期鼻咽癌治疗研究的另一热点。Al-Sarraf M等在1996年ASCO大会上首次报道00－99试验放化联合应用于化疗局部晚期鼻咽癌的结果，总生存率提高了25%，SQNP01试验也证实了这一结论。目前的随机研究及德国、荷兰、美国和法国大宗病例Meta分析的结果大多认为，放化联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，以同期放化疗的作用最为明确。Sau-Tung Chu等认为原发肿瘤体积大于16ml者，应该放化结合。其中法国最新的Meta分析显示，放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年OS提高6%，无事件生存率提高10%，而同期放化疗疗效最佳。日本对本国17个医疗机构鼻咽癌患者的资料进行分析后认为，对于局部晚期者，含铂类方案同期放化疗的疗效最好，其他化疗方案（非铂类方案或非同期放化疗）次之，单纯放疗疗效最差。其他联合序贯方式还有诱导化疗、辅助化疗以及不同序贯的组合。
1.诱导化疗
诱导化疗的优点为：①没有放疗造成的纤维化，局部血供良好，有利于药物作用于肿瘤部位的浓度；②患者营养和免疫状况良好，对化疗有良好的耐受性及敏感性；③减轻肿瘤负荷，增强放疗敏感性，并有助于优化放疗计划；④有杀灭远处亚临床转移灶可能；⑤可用于暂不适宜放疗的晚期患者，并可根据化疗有效率决定适宜的局部治疗方案。缺点是造成放疗延迟及肿瘤细胞加速再增殖，患者营养状况及放疗耐受性下降。诱导化疗可取得较高的局部缓解率，并有提高局部晚期鼻咽癌PFS和无复发生存率的趋势，但在目前绝大多数的随机对照研究中，这种高缓解率并没有转化成生存率的优势。唯一观察到诱导化疗能显着提高局控率及无瘤生存率的报道来自VUMCAⅠ试验，入组的339例患者6年无瘤生存率在放化疗组高于单纯放疗组（41%vs 30%），但OS差异无显着性。AOCOA的多中心试验纳入了334例局部晚期患者，仅淋巴结＞6cm者3年无复发生存率放化疗组有显着提高（63%vs 28%，P=0.026），但3年OS差异也无显着性。中山大学肿瘤防治中心分析了457例患者后亦认为尽管诱导化疗对T3-4期鼻咽癌的OS无增益，但可显着提高其5年局控率（82%vs 74%，P=0.04）。美国M.D.Anderson癌症中心的Garden则认为，由于诱导化疗可能有效控制远处微转移灶，可在暂不适宜进行放疗的非常晚期的患者中立即开始使用，诱导化疗的有效率是预测患者预后的有力指标，可据其反应决定下一步的治疗方案。因此尽管未能在大宗随机研究中体现出对生存率的显着优势，诱导化疗在鼻咽癌治疗方面的地位仍不容忽视。
2.同期放化疗
其理论基础是：①化疗药物的细胞毒作用可使肿瘤缩小，改善血供及肿瘤乏氧情况；②使肿瘤细胞同步化，起放射增敏作用；③干扰或抑制肿瘤放疗后亚致死性损伤及潜在致死性损伤的修复，与放疗起协同作用；④有消灭亚临床转移灶的潜在优势。同期放化疗的优点为不会延迟放疗，且无诱导所致的肿瘤加速再增殖；缺点则在于其非特异性增敏效应和毒性反应易引起较为严重的黏膜反应及全身状态恶化，甚至导致放疗中断。近年来大部分研究报告表明，在包括鼻咽癌的头颈部肿瘤治疗中使用含铂的同期放化疗方案，可取得较好的疗效。中国香港和中国台湾的Ⅲ期临床试验发现同期放化疗可显着提高局部晚期患者的局控率、PFS及OS，并可明显推迟出现远处转移的时间。中国香港Chan等的研究中放化疗组5年OS提高13%（P=0.048）。在T3-4期者这一差异更为显着（P=0.014），PFS亦明显提高，推荐在高发区使用DDP同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。中国台湾阳明大学的结果显示5年PFS、无局部复发生存率及OS放化疗组较单纯放疗组均显着提高（71.6%vs 53.0%，89.3%vs 72.6%，72.3%vs 54.2%），并认为同期放化疗在提高生存率方面的优势确切，可考虑在其基础上加用诱导或辅助化疗以进一步减少远处转移。中山大学肿瘤防治中心张力等进行的Ⅲ期临床试验，亦显示同期放化疗较单纯常规放疗组可显着提高局部区域晚期患者的两年OS、无复发生存率和无远处转移生存率（100%vs 77%，P=0.01；96%vs 83%，P=0.02；92%vs 80%，P=0.02）。可见尽管最佳化疗方案和用药方式尚未确定，同期放化疗在提高局部晚期鼻咽癌局控率、PFS、无转移生存率等方面显示了其增益作用。然而，其急性毒性反应亦不容忽视，尤其是在已进行诱导化疗后的患者，其粘膜炎、消化道反应及血液学毒性都尤为严重。同时，在如何选择最为有效的化疗药物、与放疗相匹配的化疗疗程、两者结合的时机等方面，都需要进一步探索。
3.同期化放疗+辅助化疗
美国0099号研究结果中，放化疗组与单纯放疗组相比，3年OS、PFS均显着提高（78%vs 47%，69%vs 24%），这一研究使“3程DDP同期放化疗+3程PF（DDP+5-Fu）辅助化疗”方案成为北美地区治疗局部晚期鼻咽癌的标准方案。然而，此研究中单纯放疗组疗效较差，24.5%为预后较好的WHOⅠ型，参加该研究的各中心所采用的放疗技术并不一致，化疗组中仅分别有63%和55%患者完成了3个周期的同期化疗和3个周期的辅助化疗，这些都可能会导致研究结果的偏移，其是否可以外延至高发区仍需探讨。为此，中国香港Lee等在香港地区对348例Ⅲ期、Ⅳ期患者中亦采用同一方案（香港鼻咽癌研究组0099-01号试验），放化疗组3年局控率显着提高（92%vs 82%），3年PFS亦提高了10%（72%vs 62%）。新加坡Wee等于2004年的ASCO会议上报道了他们的初步结果，采用与0099方案相近的化疗方案和序贯方式治疗221例Ⅲ期、Ⅳ期患者，放化疗组两年OS提高8%，无瘤生存率亦有提高的趋势（P=0.1）。然而，尽管这两项试验目前都取得了较好的治疗增益，但放化疗组均发生了更为严重的Ⅲ/Ⅳ级粘膜反应（75%和63%），仍需长期随访以进一步评价其长期生存率以及放化联合治疗的晚期毒性。
4.辅助化疗
目前辅助化疗的Ⅲ期临床研究不多，且大多无阳性结果。意大利Rossi等采用VCA（VCR +CTX +ADR）方案，中国台湾Chi等则选用了对鼻咽癌有效率较高的PFL方案（DDP+5-FU+CF），均并未得到疗效的提高，且放化疗组依从性较差，这也许与选用的化疗方案剂量强度过低或化疗相关死亡过高有关。因此，探索新的有效药物和合适的剂量强度，选用高效低毒的药物，不过分增加放疗引起的毒副反应甚至导致过多治疗相关死亡，显得相当关键。
5.靶向治疗
近年来许多抗肿瘤靶向治疗药物在美国和欧洲获准上市，不仅避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性所致毒副作用，而且在头颈部肿瘤疗效增益方面获得了令人鼓舞的初步结果。临床前期研究表明，HER-2/neu基因、血管内皮生长因子（VEGF）以及表皮生长因子受体（EGFR）等，在鼻咽癌细胞中呈高表达，但靶向治疗药物是否亦可有助于疗效增益，目前这一方面的大宗临床研究结果尚未见报道。
