目前放、化疗的顺序有一定的争议，先行放疗的好处是：①亚临床病灶在大野单放时已基本控制，加用化疗针对肿瘤作强化治疗；②避免早期合并化疗导致机体耐受性降低；③部分剂量放疗后肿瘤体积缩小，如此改善瘤体内血管分布，增加药物对残存肿瘤细胞作用的机会；④放疗后期少数存活的肿瘤克隆性细胞增生活跃，对细胞周期特异性药物的敏感性提高；⑤由于95%以上药物无法透过血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB），使颅内难以达到有效的治疗浓度，进而影响治疗效果。目前增加颅内药物浓度的方法很多，但大多开放BBB的方法对机体损伤较大、不良反应较明显且对病灶无治疗作用，易造成颅内感染，不利于长期用药。实验证实放射线能破坏BBB，因此应用放射线后进行化疗有可能提高颅内肿瘤治疗的有效率。章龙珍等报道照射20～30Gy时BBB通透性明显增加，故认为放疗20～30Gy时为化疗最佳时机。
中枢神经系统的特殊构造，限制了放化疗在PCNSL中的作用。为此有的学者在靶向治疗与传统的药物联合应用方面进行了探索，取得了可喜的成果。Wong等采用美罗华联合替莫唑胺治疗同时具有老年肾功能不全的患者，有效率为70%，最长生存期26个月；应用于复发患者，有效率为53%。90Y与替伊莫单抗或131I和托西莫单抗治疗复发的、难治的非霍奇金PCNSL，有效率分别为74%～83%和57%～86%。依帕珠单抗对惰性、侵袭性非霍奇金淋巴瘤有效，对滤泡性淋巴瘤有效率为43%。针对B细胞、T细胞上的CD52抗原的阿仑单抗，对慢性淋巴细胞性白血病的有效率为38%，中位肿瘤进展时间为15.4个月，其副作用是可致细胞介导的免疫抑制，机会性感染如疱疹性皮炎、卡氏肺囊虫病。那它珠单抗有阻止肿瘤的中枢神经系统侵袭行为，阻止其由周围向中枢扩散。此外，自体干细胞骨髓移植在复发和难治的PCNSL中也取得了可喜的成果，然而在新发的病例中结果却令人失望。
皮质类固醇激素治疗能使部分患者的肿瘤消退，并减轻脑水肿。对拒绝化疗或不能耐受放化疗的患者，激素治疗可控制症状。但当尚未立体定向活检时应避免用激素进行治疗，这是由于淋巴瘤对激素极其敏感，急速治疗后肿瘤消退，会给诊断带来一定困难。
八、预后
预后取决于多种因素，如年龄、确诊时间、病变部位、肿瘤组织类型、治疗措施的选择、患者有否免疫抑制状态等。年龄小于60岁、病变限于一侧大脑半球或小脑半球、免疫功能较好者、接受综合治疗者预后较好。Shenkier等认为本病预后不良的因素为：①年龄＞60岁；②LDH＞正常；③不使用MTX为主的化疗或MTX剂量≤1g/m2。胡毅等报道，肿瘤病灶的单发与多发为影响预后的独立因素。
第七节 髓母细胞瘤
髓母细胞瘤（medulloblastoma）由Bailey和Cushing于1925年首先报道：是儿童中最常见的颅内恶性肿瘤，由原始神经干细胞演化而来，此类细胞有向神经元及神经胶质细胞等多种细胞分化的潜能，属原始神经外胚层肿瘤（Primitive Neuroectodermal Tumors；PNETs）；是一种神经母细胞瘤。位于后颅凹中线处的髓母细胞瘤来源于髓帆中向外颗粒层分化的胚胎细胞，而偏于一侧生长的髓母细胞瘤则来源于小脑皮层的胚胎颗粒层，此层细胞在正常情况下于出生后1年内消失，这是髓母细胞瘤多见于儿童的原因之一。髓母细胞瘤与其他幕上原始神经外胚层肿瘤内在基因存在差异，但在组织学上十分相似。髓母细胞瘤约占儿童颅内肿瘤25%，而在成人中只占1%左右，发病率由70年代的4/100万人口，上升至90年代的4.9/100万人口。
一、临床表现
髓母细胞瘤最常起源于小脑中线部位，生长并压迫四脑室，随着肿瘤不断生长，四脑室充满肿瘤而发生脑脊液循环障碍，进而发生脑水肿和颅高压，产生头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿、行走不稳和昏睡等症状，在婴幼儿则可导致颅缝增宽。髓母细胞瘤的症状多由颅高压引起，因此很难与其他后颅凹病变区别。
二、影像学及其他检查
（1）X线可见头颅颅缝增宽等高颅压表现。
（2）CT表现肿瘤常位于小脑蚓部，突入第四脑室，边界清楚。平扫肿瘤大多数为轻度高密度，少数为等密度，低密度很少。46%的肿瘤周围有水肿。增强扫描肿瘤呈均匀性增强，CT值增加10～20HU。增强时肿瘤密度上升快，下降也快。由于肿瘤可阻塞第四脑室，可出现第三脑室及侧脑室扩大。通过脑脊液循环，肿瘤可转移至幕上脑凸面或脑室系统；增强扫描肿瘤同样出现强化。因此，儿童后颅窝中线区实体性肿块，增强检查有明显均一强化，多为髓母细胞瘤。但需与星形细胞瘤、室管膜瘤鉴别，尤其当少数髓母细胞瘤发生点状钙化时，与室管膜瘤鉴别困难。
（3）MR表现肿瘤在T1上为低信号、T2为等信号或者高信号。增强扫描肿瘤强化及其他征象与CT显示相似。
（4）对肢体远端疼痛或异常血细胞患儿的检查还应包括骨髓穿刺、骨骼平片和骨扫描，以了解肿瘤有无骨转移。
三、病理
髓母细胞瘤多为实质性，呈灰紫色，质地较软，多有假包膜。肿瘤多位于小脑的蚓部，常长入四脑室，但也有部分偏侧生长于一侧小脑半球。约7%患儿肿瘤偏于一侧小脑半球，30%的成人患者肿瘤生长于一侧小脑半球。髓母细胞瘤病理分型：经典型（占80%）、各种亚型（占20%，多纤维性髓母细胞瘤、大细胞髓母细胞瘤、肌母髓母细胞瘤和黑色素性髓母细胞瘤）。亚型中肌母髓母细胞瘤和黑色素性髓母细胞瘤极少，不到1%。亚型中多纤维性髓母细胞瘤（15%）表现为局限，于后颅凹而很少发生转移，大细胞髓母细胞瘤（4%）表现常有转移，而且预后差。
四、分子生物学
髓母细胞瘤染色体的异常主要是表现为缺失、增加、错排，最常发生缺失的染色体是17p、8p和11p；最常发生增加的染色体是7q、17q和18q，在多项研究中发现肿瘤细胞17q上的等位基因和N-或L-myc基因的大量扩增。髓母细胞瘤发生和发展的分子机制现集中在Hedgedhog-Gli信号通路，现在已有研究表明：Hedgedhog-Gli信号通路阻止剂可对复发肿瘤有一定疗效。另外，基因芯片的发展可以对一小块肿瘤标本数以万计关键基因表达情况进行快速分析，肿瘤细胞关键基因包括细胞周期基因、与侵袭性和转移性相关的基因、肿瘤抑制基因、肿瘤凋亡基因以及对放、化疗敏感基因等，这样让临床医生能据此对每位患者进行个体化治疗。对于髓母细胞瘤的分子生物学的研究仍未彻底明晰，目前所用基因芯片是肿瘤通用芯片，还没有针对髓母细胞瘤的基因芯片。
五、鉴别
（1）星形胶质细胞瘤：儿童多见，好发于一侧小脑半球，少数位于中线位置，病灶形态不规则，多为囊性并伴有壁结节，钙化少见，占位效应明显。增强后实质部分呈不均匀强化，坏死、囊变区无强化。
（2）室管膜瘤：是一类起源于室管膜细胞的肿瘤，多发生于儿童和青少年。坏死、囊变、钙化常见，肿瘤多发生于第四脑室内伴明显梗阻性脑积水。髓母细胞瘤多发生于第四脑室外并使脑室呈挤压改变。
（3）血管母细胞瘤：多发生于小脑半球，少数位小脑蚓部肿瘤多为大囊小结节，壁结节强化明显，MRI扫描周围常见流空血管影。
（4）脉络丛乳头状瘤：起源于脉络丛上皮，好发部位依次为第四脑室、侧脑室及第三脑室。据Acharya R等报道，组织病理学上表明肿瘤内的柱状细胞常排列呈乳头状改变，因而脉络丛乳头状瘤外形常为菜花状或乳头状，肿瘤内部信号基本均匀，有时肿瘤内还可出现钙化，T1WI上病灶呈等或低信号，T2WI呈高信号，增强后病灶呈菜花状或乳头状明显强化，且信号均较均匀，病灶还可往侧孔伸向桥小脑角。由于脉络丛乳头状瘤可分泌过多的脑脊液，因此，即使脑室系统未阻塞也可发生脑积水。肿瘤的外形及其强化形式（菜花状或乳头状明显强化）对其诊断具有重要的价值。
（5）胆脂瘤：起源于皮肤外胚层的先天性肿瘤，分为脑内型及脑外型。脑内型常见于第四脑室和侧脑室前角，脑外型常见于C-P角、鞍区及鞍旁、中颅窝等，以C-P角为常见。其组织病理学检测表明由于肿瘤内含有较多的胆固醇结晶，与成熟脂肪信号不一致，因而多数肿瘤表现为在T1WI上呈低信号，T2WI上呈高信号，增强后病灶无明显强化，其信号具有一定的特征。
六、综合治疗原则
近年来髓母细胞瘤患儿的预后明显改善，治疗效果的改善主要归功于三个方面：外科手术技术的提高，使肿瘤全切除或近全切除成为可能；正规的放疗，包括局部+全脑+脊髓；最近几年对化疗在髓母细胞瘤治疗中作用认识的提高。
1.手术治疗
手术切除是治疗此病的主要方法，目的是通过手术尽可能多地切除肿瘤使脑脊液循环得以恢复通畅。由于肿瘤位于后颅凹，离脑干较近，手术全切存在一定的风险。过多的肿瘤残余将导致预后较差，因此多数神经外科医生都想在不增加手术风险和并发症的前提下，尽可能多地将肿瘤切除。
2.术后常规放疗和化疗
（1）全脑全脊髓放疗技术，体位：俯卧，体部垫10cm厚的平板，面部垫“船形枕”面罩固定仪。使患者比较舒适的俯卧。头位要求颈椎处于比较平坦与床面平行的状态。体中线与床轴一致。模拟机透视，调整双侧外耳孔相对，体位符合要求后，保持不动，制作头罩固定。
全脑野：采用两侧平行相对野水平照射，一般采用6～8MV X线等中心技术，射野包含整个头颅。上界：头顶；下界：第4颈椎下缘；摄定位片，并将两侧激光灯“＋”字标记和射野等中心标记在头罩上作记号，留作校野和放疗摆位用。在定位片上将面颅部分勾画出照射野外，制作铅挡。勾画标记：沿眉弓上缘至眼眶后连线，下拐至外眦水平，由外眦水平至外耳孔水平连线直角拐弯，沿椎体前缘下缘向下，直达第4颈椎下缘。注意：对生长发育未成熟的少年儿童，照射椎体时要将其完整包括在内，以避免造成椎体畸形。
全脊髓照射野：从颈部至尾骨处（或骶4～5下缘），体中线上置一铅线，胶布固定。并在体表放一能在胶片上显示刻度的尺子，摄侧位片，用以掌握各段椎体后缘或脊髓中心点至相应体表的距离，测量实际源皮距。根据患者身高不同，一般要摄2～3张片，才能包括全中枢。注意：各段射野拍片时，选择椎体下缘或上缘作衔接标记并用铅丝做记号，保持片盒至体中轴的各段距离一致，从而保证各段胶片对脊髓的放大倍数相同。
全脊髓照射根据脊髓深度选择12～21MeV电子线照射，也可采用电子线与高能射线混合应用（有的加速器电子线只能开到14MeV，在临床上使用时能量偏低，而采用高能X线与14MeV电子线各50%照射，剂量混合使用）。也有的单位，仅用60Co和高能X线，故只能采用高能X线或g线照射，在这种情况下，除患者全身放射治疗反应会相应提高外，对女性青少年、儿童患者还存在一个应引起重视的问题，即卵巢保护。全脊髓照射一般仅采用后野，上界连接全脑照射野的下界，下界至骶4下缘。射野宽度4～5cm。根据患者身高而将脊髓野分为2～3个野，一般电子线野最大为20cm×20cm，野间一般留1.2～1.5cm的间距。每周移动间距1次，最好向上（向同一方向移动）以减轻两野交界处欠或超剂量的影响。
骶骨部呈品字形，通常为8cm×8cm大小。上界在腰5下缘，下界至少在骶4下缘。左右界在体中线旁开3～4cm。由于这一照射野相对较宽大，故女性青少年、儿童患者卵巢位于照射野内几率较高，临床中可采用B超定位明确双侧卵巢是否均位于照射野外，若能肯定双侧卵巢位于野外，则按上述方式定位、设野、放疗。若一侧或双侧卵巢位于射野内，则要考虑射线对卵巢功能的影响。因卵巢对射线非常敏感，有造成日后发生卵细胞染色体畸变，甚至胎儿畸形或放射性绝经。这些可能发生的后果在放疗前应考虑到，为尽量减少和避免上述不良后果的发生，对于女性患儿建议采用下列设野方法。骶部野采用等中心，高能X线两侧水平相对照射。有条件者最好使用体膜固定，摄定位片。骶部野上下界分别在腰5下缘和骶4下缘，要确保骶骨在照射野内，骶骨前软组织越少越好。
（2）根据预后情况不同，大多数研究者将儿童髓母细胞瘤分为：中度危险组和高度危险组。中度危险组指的是①患者年龄大于3岁；②病灶局限在后颅窝；③肿瘤完全切除或者近似完全切除（残留小于1.5mm?）。高度危险组即不满足上述任何一项条件。
