高宗皇帝的自作聪明使自己很闹了一个没脸，虽然朝堂之上无人敢对他进行指责，但大臣们心里都有数，因此他心里其实非常郁闷。高宗皇帝的悲哀之处就是时时刻刻都生活在他父亲的阴影之下，太宗皇帝的光辉使得他的任何错误都显得更为刺眼。因此在一种恼羞成怒的情绪驱使之下，高宗皇帝在距离前次远征军回朝不过一个多月之后，便于显庆二年（公元657年）正月便又下达了再次讨伐阿史那贺鲁的诏令，更是破格提拔了之前既立有功勋又没有同流合污的苏定方担任北路军的主将。此次西征计划如下：右屯卫将军苏定方为伊丽道（今新疆伊犁河）行军大总管，部下将军都有燕然都护渭南任雅相、副都护萧嗣业、瀚海都督婆闰等人，率汉军以及回纥等兵，自北道讨伐西突厥沙钵罗可汗阿史那贺鲁。右卫大将军阿史那弥射及族兄左屯卫大将军阿史那步真，为流沙道（天山南路，经焉耆去伊宁）和金山（今阿尔泰山及天山北路）道安抚大使，统领各自部属，自南道招集旧众，进讨阿史那贺鲁。不单单如此，高宗皇帝还发布了一个《采勇武诏》来显示自己的决心，诏书里面这样写道：
济时兴国，实伫九功；御敌安边，亦资七德。朕端拱宣室，思宏景化，将欲分忧俊，共逸岩廊。而比者贡寂英奇，举非勇杰，岂称居安虑危之志，处存思乱之心？如不旌贲远近，则爪牙何寄？宜令京官五品以上，及诸州牧守，各举所知。或勇冠三军，翘关拔山之力，智兼百胜，纬地经天之才。蕴奇策于良平，也功绩于卫霍。踪二起于吴白，轨双李于牧广。赏纤善而万众悦，罚片恶而一军惧。如有此色，可精加采访，各以奏闻。
这颇有些不拘一格降人才的架势，加上破格提拔苏定方的举动，更被之后几乎所有的史家称赞为有知人之明，仿佛一夜之间之前那个老是做错事的高宗皇帝突然开窍了一般。
高宗皇帝对外把这次出征搞得轰轰烈烈，可是身为主帅的苏定方内心却并未感到多少获得提拔的喜悦，反而是深深的忧虑。首先他的勋阶并没有与北路军主帅相匹配，他随程知节出征之前便是右屯卫将军，这次被提拔为主帅之后还是右屯卫将军，说明高宗皇帝对他之前的功绩并没有认可。再就是之前的指挥班子几乎大换血，这使得苏定方必须重新熟悉他手下的将军们。单单如此也就罢了，勋阶问题还能解释为受到之前连带责任的关系，指挥问题也能解释为怕以前的旧指挥班子对苏定方这个新提拔上来的不服气，因此换成新人让苏定方少受制肘。但是最关键的是这次高宗皇帝仅仅给了苏定方一万人！而且还不是清一色的骑兵。
要知道阿史那贺鲁可是手握十数万人马的西突厥可汗，之前两次远征少说也出动了八万人马，这样都未获全功，就给苏定方一万人，高宗皇帝是在拿军国大事开玩笑么？其实高宗皇帝心里清楚得很，他压根就没对苏定方有过任何不切实际的指望，他这次搞得如此轰轰烈烈其实就是要把所有注意力都吸引到苏定方这里，他真正寄以厚望的其实是阿史那弥射与阿史那步真这两兄弟，他们均拥有不弱的实力，并在西域有过相当大的影响力，因此高宗皇帝希望他们能够釜底抽薪，彻底打败并瓦解阿史那贺鲁在西域的势力。至于苏定方的角色大致同汉代的李陵相差仿佛，所不同的是苏定方头上挂着明晃晃的“远征军主力”这几个大字。
就在苏定方忧心忡忡地当口，随唐太宗一战成名的右领军郎将薛仁贵向高宗皇帝出了一个好主意，他说：“西突厥中的泥孰部素来不顺从阿史那贺鲁，因此阿史那贺鲁将其击败之后掠夺了他们部部落很多的妇女儿童，我军前几次远征阿史那贺鲁获得了不少突厥人口，其中如果有泥孰妇幼的，应该释放他们回家并给予一定的赏赐，让他们明白阿史那贺鲁是强盗而帝国如父母，这样他们必然会拼命为本朝效力的。”这个建言的确是分化西突厥的一着妙棋，唐高宗接受并实行了这个建议之后果然泥孰部全体反正，投靠了帝国这边。薛仁贵的主意为苏定方的远征削减了一部分压力，但是阿史那贺鲁的根本并没有太大的损失，这次的远征依然是九死一生，就在这种风萧萧兮易水寒的悲壮之中，苏定方于显庆二年（公元657年）秋率着一万汉军与回纥军组成的军队开往了西北的疆场。
经过数个月的跋涉，唐北路远征军于显庆二年（公元657年）十二月，在苏定方的率领下终于渡过沙碛。此时苏定方领军沿着沿金山(今阿尔泰山)之南开始了急行军，闪击居住在此地的西突厥处木昆部。处木昆部虽然经过数次帝国远征军的打击，但是并未料到苏定方会来得如此之快，因此被轻松击溃。此时处木昆部酋长俟斤（俟斤是突厥贵族的官衔）懒独禄等人慑于唐军军威率万余帐部众来降，对于苏定方来说这可谓是及时雨，他马上从中征发了千余人的突厥骑兵加入远征军的行列，以补充自己军队实力的不足。
可是闪电战可一不可二，突厥人是游牧民族，在马上驰骋是他们基本的生存技能，因此处木昆部的漏网之鱼很快就将唐军的信息通报给了阿史那贺鲁。而阿史那贺鲁去年刚刚领教过一次唐帝国远征军的威力，自然时时枕戈待旦，防备远征军再来，因此在短时间内便调集了两厢十姓突厥的十万骑兵进行反击。两军主力会战于曳咥河（今新疆额尔齐斯河）西平原之上，此时敌我兵力极为悬殊，形势异常险恶，但是把不可能变成可能才配称为一代名将，苏定方完美地展现了这一点。根据当时的情况，他命步兵以密集长矛阵死守南原高地以吸引敌军注意力，自己率汉军骑兵埋伏于北原。此时阿史那贺鲁眼见唐军兵少，并且尽为步兵，果然上当，便集中骑兵主力将之团团围住，四面攻杀。此时唐军训练有素，斗志高昂，死战不退，沙钵罗三冲南原而未逞，苏定方乘势率骑兵从侧面发起突击，西突厥军猝不及防，由是大败，苏定方领军追杀三十里，俘斩三万余人，杀其部众首领都搭达干等二百人。次日唐军乘胜追击，这时候突厥军人心散乱，无人敢战，西突厥中的胡禄屋等部举众归降，阿史那贺鲁与儿子女婿以及处木昆屈律啜等人仅率数百骑向西狼狈逃窜。
与此同时，南路远征军进展亦是所向披靡，尤其在阿史那贺鲁兵败之后，南道西突厥部众均言：“我旧主也。”纷纷归降于阿史那步真，唐军前景一片光明。当然苏定方并没有因此满足，他既为李靖门徒，自然也学得了李靖“痛打落水狗”的真传，决不让敌人有机会东山再起，因此苏定方令副将萧嗣业、回纥婆闰率杂虏兵顺着邪罗斯川（哈拉苏，今新疆奎屯河中游）穷追，他本人与任雅相领新附兵尾随。此时天降大雪，地面平地积雪达二尺，行军极其困难，仿佛老天都在阻止唐军继续追击。此时众将官均向苏定方请求等天晴再行军，但苏定方却说：“敌人就是凭借这场大雪才停住了逃跑的脚步，认为我军肯定不能再进行追击，如果我们现在休息了他们便会逃得更远，再想追那就晚了。”因此不但否决了部下的建言，甚至命令昼夜兼行，更加快了行军的脚步。北路远征军在苏定方的率领之下一边急行军，一边收容沿途的突厥部众，终于在双河（今新疆博乐）与阿史那弥射、步真的南路军会师。
此时阿史那弥射已经击溃了在此筑栅防守的西突厥大将步失达干，唐南北路军会师之后士气大涨，又饱食回复体力之后再次开始急行军。就在不懈的追击之下唐军终于摸到离金牙山(今中亚塔什干东北)阿史那贺鲁牙帐还有两百里的地方。此时远征军整好了因急行军而有些散乱的队伍，排出了整齐的方阵向敌军老巢发起了猛攻。而阿史那贺鲁却因为大雪而放松了警惕，在收拢了散落的部众之后便要进行狩猎以获取食物，丝毫没有防备，结果被唐军攻入牙帐，斩俘数万人，鼓纛器械等缴获无数。阿史那贺鲁与其子咥运、婿阎啜等部众只得骑马浮过伊丽水（今伊犁河）逃往石国（今乌兹别克斯坦塔什干）西北之苏咄城。而苏定方依然不依不饶，领军穷追，在碎叶水（今吉尔吉斯斯坦楚河）又一次将阿史那贺鲁追上，彻底征服了他的部众，此时阿史那贺鲁除了极少数亲随之外已经再无任何依靠。对于已经如光杆司令般地阿史那贺鲁，苏定方另派了萧嗣业和阿史那弥射的儿子元爽继续追捕，自己终于率领主力胜利回师。
阿史那贺鲁逃到苏咄城时，城主伊沮达官自然不敢收留，将其抓获后送到了石国王都，此时萧嗣业恰巧追击到此，于是转手便绑送给了唐军。显庆三年（公元658年)十一月，伊丽道行军副总管萧嗣业擒阿史那贺鲁至京师，十五日献俘于昭陵，十七日告于太社，而后释而不杀。唐帝国于是在西突厥故地设置漾池、昆陵二都护府，以阿史那步真、阿史那弥射为都护，分统其十姓各部。苏定方在西域又开通道路，设置邮驿（通信和交通旅行系统），掩埋战争中枉死者的尸骨，了解并解决突厥部众的急切困难，划定各部的牧区疆界，恢复正常生产；凡是被阿史那贺鲁等人掠卖为奴隶的，全都清查出来释放回家，使得十姓安居乐业为西域的稳定作出了极大的贡献。自此西突厥汗国寿终正寝，而苏定方亦一战成名，他同消灭掉东突厥帝国的二李前后辉映，成为一代将星。高宗皇帝的无心插柳于此结出了丰硕的成果，恐怕是高宗皇帝本人在战前怎么也想不到的吧。
“福无双至今日至”，高宗皇帝的霉运总算是走到了头，喜事接连不断，就在苏定方击灭西突厥之前，讨伐龟兹的杨胄已经先行传来捷报，经过数月跋涉，他与羯猎颠在显庆二年（公元658年）正月决战于泥师城下，大破其军，一战擒羯猎颠。战后唐军穷搜其党羽，尽杀之，又封龟兹王之子白素稽为新龟兹王，恢复了龟兹都督府在西域的法统。此外被任命统治西突厥部众的阿史那步真与阿史那弥射两人也干得不错，当西突厥乙毗咄陆可汗之子真珠叶护可汗于显庆四年（公元659年）率吐火罗之兵侵入碎叶川，企图恢复昔日的王统之时，已经被朝廷封为兴昔亡可汗的阿史那弥射率部众与其会战于双河，阵斩真珠叶护可汗，最后一支西突厥的反唐政权自此灭亡。
此时唐帝国雄霸西域，彻底恢复了汉朝曾经在西域的疆域，甚至更加超过，因此安西都护府在西域的地位更显重要，于是帝国将安西都护府治所移节龟兹，并再升一级，成为了“安西大都护府”，龟兹（今新疆库车）、疏勒（今新疆喀什）、于阗（今新疆和田西南）、焉耆（今新疆焉耆西南）四镇为其核心，以从二品官衔的安西大都护为最高统领，号令西域。
