第五章 内分泌失调所致不孕 (1)
女性生殖系统的生理特征是周期性变化，生殖内分泌的核心是下丘脑-垂体-卵巢之间的功能相互调节，相互制约作用，而中枢神经和激素二者共同的调节以维持正常功能。若上述任何一个环节功能失调或异常均可引发不孕。临床常表现多方面的异常，如排卵障碍、黄体功能不足、闭经、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等。
第一节 闭经
【概述】
青春发育期后至绝经期前，表现为无月经称为闭经。可分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经指年过16岁、女性第二性征已发育而无月经来潮者或年龄超过14岁尚无女性第二性征发育者。继发性闭经指正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原来月经周期计算，停经3个周期以上者。
生理性闭经指青春期前无月经，妊娠期、哺乳期、绝经期后的停经。
古籍中有关闭经有较多的记载与论述，如《素问·阴阳别论》称为“女子不月”、“血枯”、“月事不来”等，东汉·张仲景《金匮要略》称其为“经水断绝”，并概括其病因为“因虚、积冷、结气”等，元代朱丹溪《丹溪心法》载有“躯脂满经闭者”。《医宗金鉴·妇科心法要诀》“经闭久咳，又见骨蒸潮热”，说明闭经病因多端，要辨证施治。
【病因与发病机制】
月经是子宫内膜发生周期性变化，随之出现周期性子宫出血，正常月经的建立与维持，有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节作用，以及靶器官子宫内膜对性激素的周期性反应，其中的一个环节出现问题，就会出现月经失调，甚至闭经。如子宫内膜严重损伤或感染粘连，卵巢组织受破坏或先天性卵泡过少，或卵巢缺乏FSH受体，或肿瘤分泌的雄激素、雌激素抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，使腺垂体组织缺氧、坏死，导致垂体功能减退，或垂体肿瘤压迫垂体柄，减少或阻碍下丘脑分泌的泌乳素抑制因子对垂体的抑制作用，而导致垂体分泌过多的泌乳素，同时抑制促性腺激素分泌失调等因素导致闭经。
1.子宫因素 闭经的原因在于子宫，月经调节功能正常，第二性征发育也正常，如先天性无子宫、无阴道或染色体核型正常，为46，XX，促性腺激素正常，卵巢功能正常，有排卵，基础体温双相。而此外，还有睾丸女性化综合征、R-K-H综合征等。后天性子宫内膜损伤，如产后出血刮宫或人工流产后子宫腔粘连，严重感染，放射治疗后，子宫内膜反应不良等。但子宫内膜对卵巢激素不能产生正常的反应，称为子宫反应衰竭，从而引起闭经。
2.卵巢因素 闭经原因在于卵巢，如性染色体异常表现为性腺发育不全，原发性闭经及第二性征发育不良；先天性卵巢发育不良或缺如；卵巢损坏如放射治疗、手术切除或炎症等，使卵巢组织受损伤而出现闭经；多囊卵巢、卵巢肿瘤、卵巢功能早衰等。
3.垂体因素 由于垂体损伤导致促性腺激素下降，卵巢功能低落而引起闭经。常伴有其他内分泌功能低落，如肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能不全、血糖过低等。头颅损伤、放射及手术或产后大出血等是致成的原因。如发生和妊娠有关的席汉综合征；和妊娠无关的西蒙病等。此外，尚有垂体肿瘤、空蝶鞍综合征等引起闭经。
4.下丘脑因素 是常见的一类闭经，下丘脑功能失调影响垂体以至卵巢功能引起闭经。如精神紧张、恐惧焦虑等精神神经因素、精神性厌食症、消耗性疾病等引起营养不良导致下丘脑功能失调；社会环境变化使机体处于紧张应激状态，扰乱了中枢神经与下丘脑的功能，造成下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节失常，排卵功能障碍；氯丙嗪、利舍平（利血平）等药物因素抑制下丘脑功能、过度运动引起闭经、肾上腺和甲状腺、胰腺等疾病导致的功能紊乱、肥胖生殖无能营养不良症、闭经泌乳综合征等都可能引起闭经。
【中医病因病机】
闭经的病因病机较为复杂，若以虚实而论，虚者主要有肾气不足、肝肾亏虚、气血不足及阴虚血燥，血海亏虚，经血无源以下；实者主要有气滞血瘀、痰湿阻滞及寒凝胞宫，而致经闭不行。
1.肝肾亏虚 先天禀赋不足，肾气未盛，精气未充；或因房劳过度、流产频繁、手术不当，肾精亏耗，精血匮乏，冲任俱虚，胞宫无血可下而致月经停闭。
2.气血虚弱 素体脾胃虚弱，化源不足；或饮食劳倦，损伤心脾，营血不足；或大病久病，或数次伤血耗气（堕胎或其他疾病失血），冲任大虚，血海空乏，月经无源以下，故成闭经。
3.阴虚血燥 素体阴虚或失血伤阴，或久病耗阴或辛燥伤阴，阴虚火旺，精亏阴竭，血海燥涩干涸，故成闭经。若日久病深，则可发展为虚劳闭经。
4.气滞血瘀 七情伤肝，或突发精神紧张，导致肝气郁结，气机不畅，瘀血阻滞，冲任、胞宫受阻，而致闭经。
5.痰湿阻滞 多见与肥胖之人。素体痰湿壅盛，或脾阳失运，湿聚成痰或素体肥胖，痰湿阻滞冲任，胞脉闭而月事不行。
6.寒凝血瘀 因经、产之时，血室正开，风冷寒邪客于胞宫，或内伤寒凉生冷，或临经涉水感寒，血为寒凝而瘀阻，与冲任、胞脉隔阻而致闭经。
【临床表现】
（一）病史
1.原发性闭经 详细询问幼年是否患过病毒性感染或结核病史；应用激素及其他致畸药物、放射线历史；患者生长发育情况，有无相关家族史等。
2.继发性闭经 了解月经初潮年龄、闭经时间、闭经前月经情况，有无周期性腹痛、有无精神刺激、生活环境改变等诱因；手术切除子宫卵巢病史，有无颅脑外伤、垂体切除、放射治疗史；全身性慢性疾病如结核、甲状腺、肾上腺功能亢进或减退，糖尿病及贫血病史以及接受治疗的药物，是否用过激素以及药物种类、剂量、疗程、效果等。如有妊娠史，询问流产、刮宫、产后出血、产褥感染等。
（二）症状
1.子宫性闭经 先天性无子宫、原始子宫者，表现为原发性闭经常伴有其他生殖器官的畸形；先天性无子宫表现为原发性闭经，如有部分子宫内膜，除闭经外伴有周期性腹痛，子宫腔粘连时引起宫颈内瘢痕化或子宫萎缩，导致继发性闭经或不孕。
2.卵巢性闭经 卵巢功能早衰者，多发生在40岁之前女性，表现为继发闭经，可伴阴道干涩，性交困难和不孕，并有面部潮红、出汗、烦躁等围绝经期症状。卵巢男性化肿瘤患者，表现为继发性闭经、多毛、乳房及生殖器萎缩等。多囊卵巢综合征者，月经稀少直至闭经及不孕、多毛、肥胖，且两侧卵巢多囊样增大，持续无排卵。
3.垂体性闭经 产后大出血导致垂体功能减退，表现产后无乳、闭经、性欲减退、第二性征逐渐减退、生殖器萎缩；促甲状腺素及促肾上腺素分泌受到影响，还可出现反应迟钝、心动过缓、消瘦乏力、怕冷、毛发脱落、血压降低等症状。垂体肿瘤患者，闭经同时出现溢乳；肿瘤压迫视交叉神经，出现视力障碍、头痛；雌激素明显低落者，可有潮热、潮红、急躁等症状。
4.下丘脑性闭经 精神创伤、营养不良以及服用避孕药、精神类药物、长期剧烈运动引起的，经常是突发性闭经伴有体重下降、神经性厌食等。其他原因不明的继发性闭经，常先出现月经稀少，最后闭经。
5.肾上腺和甲状腺疾病引起闭经 肾上腺皮质功能亢进者，病变早期即有闭经，并伴有男性化现象，性欲减退，不育。肾上腺皮质功能减退者，常在晚期出现闭经，患者感乏力和体重减轻，胃肠道功能紊乱，继发性贫血，皮肤及黏膜色素沉着。甲状腺功能亢进者，表现为月经少或闭经，性欲消失，消瘦多汗，易激动，怕热等。
（三）体征
1.子宫性闭经 先天性无子宫，或子宫发育不良者，肛诊时无子宫或仅有小子宫。宫腔粘连者，可见子宫颈口瘢痕化或子宫萎缩，用探针放入子宫颈时有阻力。子宫内膜结核时，诊刮发现子宫宫腔小而坚硬，无组织物刮出。
2.卵巢性闭经 卵巢功能早衰时，可见生殖器萎缩及第二性征退化。多囊卵巢综合征可见男性化毛发分布或肥胖，妇科检查时可扪及双侧增大的卵巢。卵巢男性化肿瘤者，可见四肢多毛，乳房及生殖器萎缩，阴蒂增大，妇科检查时可扪及盆腔内卵巢肿块。
3.垂体性闭经 席汉综合征者，可见毛发脱落，第二性征消失，生殖器萎缩。垂体肿瘤经压乳房可有乳汁分泌或可见阴道及子宫萎缩。
4.下丘脑性闭经 严重营养不良和精神性厌食引起的闭经，可见消瘦，生殖器萎缩和第二性征衰减，假孕者可见乳房肥大，乳晕着色，腹部膨大而内生殖器检查正常。
5.肾上腺和甲状腺疾病 肾上腺皮质功能亢进者，可见先心性肥胖，多毛，阴蒂肥大；减退者可见皮肤色素沉着。甲亢者可见突眼症；甲状腺功能减退者，可见黏液性水肿等体征。
【辅助检查】
（一）盆腔B型超声检查
观察盆腔有无子宫，子宫的大小、形态、内膜情况，卵巢大小、形态、卵泡数目。
（二）腹腔镜检查
可直接观察子宫、输卵管和卵巢形态，并可做卵巢或组织检查，本法对诊断卵巢功能早衰或多囊卵巢综合征有帮助。
（三）诊断性刮宫或子宫内膜组织检查
可以了解子宫腔的大小、深度和宽度，宫颈或宫腔有无粘连，了解体内性激素水平及子宫内膜的反应，刮出物进行结核菌培养，排除子宫内膜结核引起的闭经。
（四）卵巢功能检查
1.阴道脱落上皮细胞和子宫颈黏液结晶检查 阴道上皮与宫颈黏液都受卵巢激素影响，发生周期性变化。阴道脱落上皮细胞的核固缩及嗜伊红反应可以反映体内雌激素水平。宫颈黏液呈羊齿状结晶越明显、越粗，表示受雌激素影响越强；黏液涂片上呈成排的椭圆体时，反映雌激素作用基础上的孕激素影响。每周检查2～3次，连续1个月，可了解雌激素水平高低，有无周期性变化。
2.基础体温测定 黄体酮通过体温调节中枢使体温轻度升高，基础体温在正常月经周期中呈双相型，提示卵巢有排卵功能。子宫型闭经由于卵巢功能正常，基础体温也呈双相，其余大多数闭经患者因无排卵，故基础体温为单相型。
3.临床试验
（1）黄体酮试验：观察内生雌激素水平及生殖道的完整性。应用黄体酮10mg肌内注射，连用5～7d；或用甲羟孕酮5mg，口服，连用10d；如果停药2～7d出现撤药性出血，表明下生殖道通畅，有功能性子宫内膜，且已接受了充分的雌激素准备，对孕激素有反应，即所谓Ⅰ度闭经。出血量和内生雌激素有平行关系，阳性结果表明卵巢有雌激素分泌，但无排卵，预后好，估计病变部位是下丘脑-垂体功能异常而造成的排卵障碍。黄体酮试验阴性，雌激素水平低，内膜无足够的雌激素准备，应进一步作人工周期试验。
（2）人工周期试验：每日口服倍美力0.625mg或补佳乐2mg，连续服用20d；在用药的第16天加用黄体酮20mg，肌内注射1/d，或在用药的第11天加用甲羟孕酮5mg，口服，连用10d。若停药后2～7d有撤退性出血表示患者具有功能的子宫内膜，闭经是体内雌激素不足所致，即所谓Ⅱ度闭经。重复试验1次，若仍无出血，提示子宫内膜有缺陷或被破坏，可诊断为子宫性闭经。
（五）内分泌测定
1.泌乳素（prolactin，PRL） 血清PRL正常值<30ng/ml（1000mU /L），PRL>1500mU /L应做头颅断层造影，除外下丘脑肿瘤、无功能性垂体瘤、泌乳素瘤。高泌乳素血症是继发性闭经的常见原因，10％～40％的继发性闭经患者有高催乳素血症。
