这个情节也需要，要不然自己能力无法解释，还是转载上一章说的书。
三月的一个早晨，斯迪亚刚刚走进他位于纽约的总部办公室，照例先是看了一眼秘书给他做的工作安排，其他的一切都很正常，唯独在他看到最后一个事项的时候，他的眉头不自觉的紧紧地皱了起来，然后他叫来了自己的秘书：“托尼，这个印度人是怎么回事？”
秘书托尼连忙恭谨的答道：“老板是这样的，有一位来自印度的沙克鲁-潘迪特先生想要向咱们购买一项科研及研究专利。”
一听这话，斯迪亚冷哼一声说道：“他们印度人还知道这个世界上有专利这种事？他们印度不就是最大的假药生产基地么？而且还是最嚣张、最光明正大的假药生产基地。”
这不怪斯迪亚如此愤怒，几乎欧美所有的大型药品开发商都对印度人没有好印象，甚至可以说是恨之入骨，原因前面说过一点，那就是因为在印度1972颁布的新版专利法中有一处规定对印度的制药业产生了极大的影响：不授予药品的产品专利、只对生产过程授予方法专利，由此只要欧美国家的昂贵药品一经上市，印度制药企业就可以在本国法律的保护下仿制同类产品。
由于印度的仿制药在剂量、安全性、效力、质量、作用、适应症上都与专利药完全相同，加之因为不用支付专利费，仿制药的平均价格只有专利药的五分之一到五分之二，个别品种甚至相差十倍以上，所以印度的制药业得以飞速发展，拥有了“世界药房”的称号。（举一个例子，瑞士诺华的治癌名药格列卫一个月的治疗费用高达4000美元，可是印度仿制药却只需要73美元。
欧美的各大制药巨头当然对此极为不满，因为这是在明目张胆的抢劫他们的劳动成果和利润啊，于是包括德国拜耳、瑞士诺华等制药巨头纷纷状告印度的这种侵权行为，并且打出旗帜鲜明的口号“没有创新药，哪来的仿制药？”“如果所有人都这么做的话，那谁还投入巨资搞产品研发？”，可是印度政府为了捍卫本国的仿制药业，多次下发“强制许可证书”进行强制干预，因此所有的制药巨头都对印度人恨的牙根直痒。
辉瑞集团虽然并没有什么药物被印度仿制，但是出于同病相怜，所以对印度人也没什么好感。（辉瑞是现在美国最大的制药公司，我们所熟悉的土霉素、四环素都是这家公司研制的，当然了最出名也是利润最大的项目就是万艾可，
眼见老板发火，秘书托尼也附和着说道：“老板您说的没错，我刚开始听到这个印度人来买专利也是吃了一惊，尤其是他们要买的是咱们刚刚实验失败的那款治疗心脏病的新药，这就更让我百思不得其解了。”
“你说什么？这个印度人要买西地那非？”斯迪亚不可置信的问道。
秘书托尼点点头：“没错，他是说想要收购西地那非，真是搞不懂，他买这项专利有什么用，咱们辉瑞都失败了的项目，难道没有丝毫创新能力的印度人就能成功？”
斯迪亚思索了一会儿，然后对秘书托尼说道：“你去把这个印度人叫来，我来跟他谈谈。”
“老板，您不会是真的要卖给他吧？”秘书不解的问道。
斯迪亚点点头：“如果他出的价钱合适，为什么不卖给他呢？我的确是讨厌印度人，但是我并不讨厌钱。”
虽然斯迪亚这么说，但是当沙克鲁进来的时候他的表情依旧是冷冰冰的，傲然的说道：“潘迪特先生，听说你要购买我们公司研制的新药西地那非的专利权？”
“准确的说，我要购买的是贵公司刚刚实验失败的未成形新药西地那非的专利权。”沙克鲁纠正道。
斯迪亚并没有理会沙克鲁的挑刺，皱着眉头说道：“潘迪特先生的消息挺快啊，我们刚刚宣布这个项目失败不到三天，你就提出购买请求，这怎么让我有一种很不安的感觉呢？”
“因为我对这个项目也很感兴趣，所以一直非常关注，贵公司的试验虽然失败了，但是你们的研发过程和研发数据能够给我正在研发的新药以很大的启发，所以当我听说贵公司试验失败，便前来收购。”沙克鲁解释道。
斯迪亚冷笑道：“但是说实话，我对于贵国同行在新药研发上的能力并没有任何信心，所以我很好奇潘迪特先生您的自信从何而来？难道您的制药厂比我们辉瑞还大？”
沙克鲁明白斯迪亚的言下之意就是你们印度药商这些年来哪自己研发过药品，还不都是抄袭我们的，现在我们辉瑞都实验失败了，你凭什么有信心敢接手继续研发？
对于这个问题，沙克鲁自然是有信心的，因为辉瑞之前的整个研发方向就是错误的，他们是在拿西地那非作为治疗心血管的新药来进行实验的，但事实上西地那非最大的功效并不在这里，他真正的作用是用来激发男性x功能的，你方向都错了，实验怎么可能不失败。（威哥的研发过程是制药界最有名的一个无心插柳的例子，截至今日，发明者都拒绝承认自己是威哥之父，他始终认为这种药对于祛除病痛、治病救人并没有任何的意义。）
但是这种事沙克鲁自然不会告诉斯迪亚，而且在这个时候，估计即便他告诉了，斯迪亚也不一定会相信，于是沙克鲁不卑不亢的答道：“这个就是我的商业机密了，在我的试验成功之前，请恕我不能告诉您。不过说实话，现在肯出三千万美元收购这个专利权的人，全世界估计也就我一个了，所以希望斯迪亚总裁您能仔细考虑一下。”
于是……
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印度在上世纪70年代颁布专利法，规定对药品的产品专利不保护，只保护生产过程方法专利，同时，印度还颁布了药品价格管制法规，从而限制跨国药企，间接的保护了本国的仿制药企业。
印度加入WTO后，必须要按国际规则行事，以前的那一套行不通了。
于是印度修改了专利法，开始保护药品的产品专利，但印度给自己留了一条后路，就是对药品专利强制许可和授权限制。
所谓强制许可，就是允许发展中国家利用强制许可制度生产专利药品。获得强制许可需要满足下面四个条件中的一个。
①版权方未实施或者未充分实施其专利。
②以公共利益为目的的强制许可。
③对于反垄断行为的强制许可。
④依赖性专利的交叉强制许可
显然，印度是利用第二条规定来获得强制许可生产药品。印度法律规定因公共利益、国家安全、印度传统、公共健康等原因，国家可以对专利实施强制许可。既然是公共利益为目的，那么当然是不能出口盈利的，所以从印度进口这些仿制药属于走私行为。
我国对专利法保护相对严格，国内基础设施、医疗卫生条件大大好于印度，所以很难获得强制许可的生产条件，所以我国无法合法的生产仿制药。
但是我一个初中同学有肾炎，一个月吃两种药，花费的价格在四千元左右，现在涨到了六千多，这药要吃一辈子。
后来感谢药神这部片子，他爸爸特意出国打工，一个月一万一，从打工的位置到印度去买仿制药，再从打工的位置，寄回去，一个月只要一千六，正规品牌，疗效一样，穷人真的吃不起药。所以，人总不能饿死。
现在已经吃了仿制药近四年了，人活的好好的，所以对于仿制药，要吃的起正品药谁吃仿制药！
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仿制药开发流程转载
导读
此前三分话谈过原料的开发流程，在此本文以片剂开发为例，简单谈一下制剂的开发流程，供入门者参考。近年来国家一直提倡用QBD的思想进行仿制药开发，要求研究者从源头上控制和解决药品的质量问题。因此，我们在产品开发时，要从项目的最开始阶段就需要引入QBD的思想。此前FDA发布了两个QBD案例模板，可以供大家学习和参考。
一、开题
在项目完成立项后，我们要做的第一步就是资料深度检索，评估项目的难点、要点、制定初步的开发计划，完成经费的预算。在此期间，我们需要大体明白的是我们的目标质量属性是什么，我们需要使用哪些可用的手段去解决问题，我们的风险是什么，该用哪些方式去把控。除此以外，我们还要联系原辅料供应商，对原辅料供应商的资质进行审核等等。一般情况下从立项到开题，一般周期是1-2个月，或者更长，在此期间我们应该与其它项目穿插，同时进行。
二、项目准备阶段
一旦批准开题，项目经费就会按预算进行分阶段下拨，我们所要做的第一步是原研制剂的采购，以及原辅料的订购。在项目开始之初，我们尚不能确定使用何种辅料，因此我们没有必要大量采购，从供应商申请样品就可以了。这个过程一般也是1-2个月，在此期间我们也可以与其它项目穿插进行，没有必要把时间浪费在等待上。
三、原料药属性研究
在开发处方之前，我们要详细地研究原料药的属性，除了关注药物质量标准所规定的内容外，我们还应关注药物的物理属性。影响药品质量的物理属性很多，包括晶型、粒度、晶癖、溶剂化物、比表面积等等。而这些属性往往会影响到药物的溶解度、稳定性，对我们后期药品的开发造成巨大的影响。对于 pH依赖型的难溶性药物，我们有必要测定药物的PKa值，以及在不同pH值条件下的溶解度，绘制溶解度曲线;对于晶型敏感的药物，我们一定要仔细对比XRD图和熔点数据是否与文献报道的一致;对于粒度敏感的药物，我们还有必要测定不同粒度条件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面积也要适当地关注。这一个过程一般可以在项目准备阶段完成的，不需要单独预算时间。
原料药的属性研究对制剂的开发是至关重要的，它不但会影响药品的质量，还可能会带来生物等效性风险，我们要结合药物的吸收特征、吸收部位进行综合评估。因此学制剂的人，必须要熟悉药动学知识。
四、对照药品反向研究
一般情况下，境外的对照药品 2-3个月可到货(包括申报一次性进口的时间)，境内的对照药品1-2 星期即可到货。在拿到对照药品后，我们所要做的就是对照药品的质量属性的全面研究，包括外观、尺寸、重量、水分、硬度、含量、有关物质、溶出、手性杂质等等，如有必要，我们还要做影响因素试验，做包材成分的鉴定。
这一过程中，测定对照药品的大小、形状可以确定我们目标产品的模具，一旦确定，就需要立即订购，对于特殊的模具需要定制，货期都比较长。在此期间，我们最大的工作量就是溶出。对于溶出，我们需要开发出具有适当区分力的溶出方法，绘制3批、4个溶出介质的溶出曲线，再加上影响因素试验，工作负荷是比较大的。一般情况下，对照药品反向研究的周期是一个月左右。
完成了对照药品的反向研究，我们就可以拟定目标产品的质量属性了，在此期间，对关键质量属性造成影响的变量因素进行风险评估，评定出高、中、低风险。对于低风险，我们在开发中可以忽略，对于中风险，我们需要通过实验将风险降低，对于高风险，我们要建立一个可接受的范围，也就是所谓的耐受性。
五、原辅料相容性试验
待目标产品的质量属性确定，我们就可以开发处方了。但是在开发处方前，我们还要进行原辅料相容性试验。我们可以选择对照药品说明书内的辅料和常用的辅料进行试验，因为处方中辅料尚未确定，我们可以多做几种辅料，以避免在处方开发中临时更改辅料成分而出现原辅料不相容的情况。对于原辅料相容性试验，CFDA已经发布了指导原则，按照指导原则做即可。原辅料相容性试验的周期是1个月，不过该试验可以由分析部门来进行。
六、处方开发
完成以上工作后，我们就可以开发处方了。对于处方的最初设计，我们可参考原研的处方组成，参考对照药品说明书和专利中的组分、配比进行初步试验，如不能满足需求，我们可根据实际情况更换 1-2 种非关键性辅料，以完成溶出曲线比对。通俗地讲，固体制剂处方开发的过程就是对比溶出曲线的过程，我们要在适当区分力的溶出介质中，完成4条溶出曲线的比对。在溶出曲线比对的基础上，兼顾产品的其它属性，如含量、含量均匀度、有关物质、水分、脆碎度、硬度，最终确定最佳的先导处方。
在先导处方确定之后，我们还要进行处方的耐用性试验，如上所述，我们要把中级别的风险降低，要把高级别的风险，摸索出一个可控的范围。这个实验类似于分析工作中的耐用性试验，我们可以单因素微调辅料的含量或改变某一个原料的属性(如粒度)来评估该种变量对处方的影响。在此期间我们要把控好每一个误差来源，有逻辑、思路清晰地进行试验，以免十个实验做十一次还完不成。
一般情况下，处方的开发和耐用性研究的周期是 2-3 个月，具体要看项目的难度，对于缓控释制剂，这个周期可能要长些。
七、工艺开发
我们应该根据原辅料的性质和成本的综合控制来考虑工艺开发。一般的情况下，我们尽量选择湿法制粒，相比粉末直压、干法制粒，湿法制粒成本和工艺更容易控制，重现性也好。但是对于湿热不稳定的药物，我们应该尽量避免湿法制粒，对于原辅料粒度难以控制的产品，我们尽量不要选择粉末直压，因为粉末直压对原辅料、对压片机都是一种挑战。
开发工艺的过程其实就是摸索最佳工艺手段和最佳工艺变量的过程。对于湿法制粒，我们要考虑的问题是搅拌时间、搅拌速度、切刀转速、制粒时间、粘合剂加入方式等因素对颗粒指标的影响。对于关键的变量，我们应该使用客观而科学的指标进行评价，并确定一个耐用的范围。比如药片的硬度，在什么样的范围内既不会影响到溶出，也不会影响脆碎度，压片的速度在什么样的范围内，片重差异和硬度脆碎都是可以接受的等等。
工艺的开发周期一般是 1-2 个月左右，是具体工艺难度而定。
八、工艺放大
在完成处方工艺的开发和耐用性研究后，我们就可以逐步放大到中试和生产级别。按照新的法规，一般情况下中试批量要大于10万个制剂单位，对于剂量小的产品，可能要做到30-50万个制剂单位以达到大生产批量的十分之一，而且要获得连续三批的数据。因此我们对中试放大一定要谨慎，尽量把问题放在小试中发现，在小试中解决。当然了，有些问题是工艺放大后必然存在的问题，如批量大幅增加后混合均匀度改变、颗粒性质的改变等，这些问题小试过程中不会碰到，也无法解决，但对于有经验的项目负责人来讲，这些问题往往可以预判，做到防患于未然。
中试+工艺验证一般要做6批，需要在GMP条件下进行，进展周期依排产计划而定，一般是 1-3 个月。
九、开展稳定性试验，撰写申报资料
按照当前的法规要求，仿制药需完成6个月的加速试验和6个月的长期试验才能申报。在此期间，我们可以完成工艺部分的申报资料，在获得加速3个月数据的基础上，进行BE备案。获准BE试验后，BE试验的周期一般是6-8个月，到可以提交申报资料时，可以获得12个月的稳定性数据。
十、小结
一般情况下，一个仿制药项目的开发周期为:准备期 2 个月+制剂开发 9-10 个月+原料开发 5-8 个月+稳定性试验BE研究12个月，大约要30个月左右的时间。如果是缓控释制剂，这个周期还要根据项目的技术难度和开发规格数量适当延长。需要说明的是，本文中所述的研发周期只是一个制药企业对仿制药制剂项目开发的期望值，CRO公司另当别论。除此以外，项目的难度因素、资源配给和运气因素都不容忽略。在有时候，运气因素甚至是决定因素，本人曾经就在3个月里完成过一个肠溶片制剂项目从小试到中试的开发，这其中运气因素就起到主导作用。
尽管运气好，能帮我们很快找到问题，得到答案。但运气是可遇而不可求的，我们要做的是扎实自己的基本功，有条理、有逻辑、科学地设计和开展试验，要从现象悟出本质，从机理找到灵感。
