FH 为常染色体显性遗传，由于LDL受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显着升高。纯合子发病率为1／100万，患者LDL受体极低甚至完全缺失，血浆LDL水平明显升高，有早发的动脉粥样硬化，在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心肌梗死。杂合子发病率为1／500，患者LDL受体约为正常人的一半，血浆LDL含量升高和症状比纯合子轻微，患者多于40～50岁发生冠心病。
2．家族性肾性尿崩症
因遗传性ADH受体及受体后信号转导异常造成肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为家族性肾性尿崩症。
ADHV2受体位于远曲小管和集合管上皮细胞膜。当ADH与V2受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，促进位于胞浆内的水通道蛋白向细胞管腔侧膜移动并插入膜内，远曲小管和集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩。
编码人ADH受体的基因位于X染色体长臂，绝大多数家族性肾性尿崩症系性连锁隐性遗传，其发病机制是由于基因突变使ADHV2受体合成减少或受体结构异常，造成受体数量减少或亲和力降低，使ADH对远曲小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，对水的重吸收降低。家族性肾性尿崩症患者多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。
部分家族性肾性尿崩症是由ADH受体后缺陷。因编码水通道蛋白‐2的基因突变，使肾小管对ADH敏感性降低。为常染色体隐性遗传，临床表现与ADH受体缺陷很难区分。
3．甲状腺素抵抗综合征
因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理过程称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome）。临床表现以相应激素的作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。
甲状腺素受体有α 和β 两型，分别由独立基因编码。目前已发现编码β 型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。突变主要影响受体C‐末端的配体结合域，有缺陷的甲状腺素受体不能与T3结合，或无转录活性的受体与有活性的受体竞争性结合到甲状腺素反应元件序列上，但难以调节靶基因转录。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，主要为甲状腺肿大、发育不良、智力低下及自主神经紊乱等，血中T3和T4水平升高。
（二）自身免疫性受体病
因体内免疫功能紊乱产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，称为自身免疫性受体病。
1．重症肌无力
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。
正常情况下，当神经冲动抵达运动神经末梢时，后者释放乙酰胆碱（ACh），ACh 与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（N‐ACh）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na＋内流形成动作电位，肌纤维收缩。在实验性重症肌无力动物或重症肌无力患者的血清中可检测到抗N‐ACh 受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。抗N‐ACh 受体抗体通过干扰ACh 与受体的结合，或是加速受体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的ACh 不能充分与运动终板上的N‐ACh 受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。
2．自身免疫性甲状腺病
自身免疫性甲状腺病是最常见的自身免疫病之一，因患者体内生成多种自身抗体引起甲状腺功能紊乱而得名。促甲状腺激素（TSH）受体抗体是主要的自身抗体之一。临床上常见的表现形式为毒性甲状腺肿（Graves 病，表现为甲状腺功能亢进）及慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病，表现为甲状腺功能低下）。
TSH是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，由747个氨基酸组成，作用于甲状腺滤泡上皮细胞膜上的TSH 受体，主要经Gs 激活腺苷酸环化酶，增加cAMP 生成；亦可经Gq 介导的PLC增加PKC活性和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌。
TSH受体抗体可分为两种：①刺激性抗体（receptor‐stimulating antibody）：抗体与TSH 受体结合后能模拟TSH 的作用，通过激活G蛋白，增加cAMP含量，促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，称为Graves 病。多发于女性，患者甲状腺弥漫性肿大，甲状腺功能亢进，代谢率增加，约90%的患者有突眼。②阻断性抗体（receptor‐blocking antibody）：阻断性抗体可存在于桥本病和特发性黏液性水肿患者血中，其与TSH 受体的结合减弱或消除了TSH 的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。近年来的研究表明，刺激性和阻断性抗体都可与TSH 受体的胞外区结合，但刺激性抗体与TSH 受体N‐末端结合，而阻断性抗体则与受体C‐末端结合，这种与TSH 受体结合部位的不同为解释Graves 病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。
（三）继发性受体异常
许多疾病过程中，可因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增高引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度刺激。继发性受体异常又可进一步影响疾病的进程。
例如，肾上腺素受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。正常人心肌细胞膜含β1、β2和α1肾上腺素受体，其中β1受体占70%～80%，是调节正常心功能的主要的肾上腺素受体亚型。已有大量研究表明，心力衰竭患者及动物的心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应明显减弱，即β 受体对儿茶酚胺刺激发生了减敏。心力衰竭时，β 受体下调，特别是β1受体数量减少，可降至50%以下；β2受体数量变化不明显，但对配体的敏感性亦有降低。β 受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应，可抑制心肌收缩力，减轻心肌的损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。此外，受体后信号转导异常，如Gi／Gs 比例升高，亦在心功能障碍中起作用。
二、G蛋白异常与疾病
（一）霍乱
霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。患者起病急骤，剧烈腹泻，常有严重脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒，如无适当治疗可因循环衰竭而死亡。霍乱弧菌通过分泌毒性极强的霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。霍乱毒素选择性催化Gsα 亚基的精氨酸201核糖化，使GTP 酶活性丧失，不能将结合的GTP 水解成GDP，从而使Gsα 处于不可逆性激活状态，不断刺激AC 生成cAMP，胞浆中的cAMP 含量可增加至正常的100倍以上，小肠上皮细胞内Cl－、Na＋和水持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水。
（二）肢端肥大症和巨人症
生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。GH 的分泌受丘脑下部GH 释放激素（GHRH）和生长抑素的调节，GHRH 与垂体细胞上的受体结合后经激活Gs，导致AC活性升高和cAMP积聚，促进腺垂体分泌GH。在分泌GH过多的垂体腺瘤中，有30%～40%是由于编码Gsα的基因点突变，其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，AC 活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
GH分泌增多可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。
（三）假性甲状旁腺功能减退症
假性甲状旁腺功能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH 与受体结合后激活Gs，经AC催化cAMP 生成，其生理作用为：
①促进远曲小管重吸收钙；②抑制近曲小管重吸收磷酸盐；③促进肾小管产生1，25‐（OH）2D3，后者作用于肠黏膜细胞，增加钙的吸收；④促进骨钙和骨磷酸盐释放，维持细胞外液钙浓度。
根据发病机制，PHP 可分为I 型和Ⅱ型。Ⅰ型指外源性PTH 刺激后肾源性cAMP和磷酸盐尿的反应迟钝。Ⅱ型是指肾源性cAMP对PTH的反应正常，但对磷酸盐尿的反应降低。Ⅰ型中又分为a、b、c三型，与G蛋白有关的是Ia亚型。其发病机制是由于编码Gsα的基因突变，患者靶细胞膜Gsα mRNA可比正常人低50%，导致PTH 受体与腺苷酸环化酶之间的信号转导脱耦联。Gs基因突变还可合并先天性生长和骨骼发育缺陷，称为奥尔布赖特遗传性骨营养不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO），患者表现为身材矮小、肥胖、短颈、圆脸和短指畸形等。由于近曲小管对磷重吸收增加，血磷升高。远曲小管及肠道对钙重吸收减少使血钙降低，尿钙升高，患者血浆PTH 继发性升高。
三、多个环节细胞信号转导障碍与疾病
在许多疾病过程中，细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号转导途径，亦可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调节失衡，促进疾病的发生与发展。
（一）非胰岛素依赖型糖尿病
非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM ）又称Ⅱ型糖尿病，占糖尿病病人总数的90%以上。
患者胰岛β 细胞能分泌一定量的胰岛素，由于胰岛素受体和受体后信号转导异常造成靶细胞对胰岛素抵抗。除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低。Ⅱ型糖尿病的发病机制尚不清楚，但已知涉及多个信号转导障碍。
1．胰岛素受体异常
胰岛素受体属于受体TPK 家族，由α、β 亚单位组成。根据胰岛素受体异常的原因可分为：①遗传性胰岛素受体异常。因基因突变导致受体合成减少、与配体的亲和力降低或受体TPK 活性降低。如受体精氨酸735突变为丝氨酸，受体肽链不能正确折叠，与胰岛素亲和力下降。②自身免疫性胰岛素受体异常。血液中存在抗胰岛素受体的自身抗体。③继发性胰岛素受体异常。任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。
