PAH是结缔组织病重要的并发症，其中进行性系统性硬化最多见，发病率为9%，其次为系统性红斑狼疮（SLE)和混合性结缔组织病。资料显示硬皮病患者PAH的发病率为6%-60%，系统性硬皮病患者中大约33%继发PAH，同时合并或不合并肺间质纤维化。而CREST综合征的患者大约有60%继发PAH。类风湿关节炎（RA)在65岁以上人群中发病率高达5%，没有其他心肺基础疾病的RA患者中有21%合并轻度PAH。
慢性肝病和门静脉高压容易发生PAH，美国NIH门静脉高压患者中有8%存在PAH；肝移植患者PAH发生率分别为4%-5%；其发生机制尚不清楚，可能与肝脏清除的血管收缩物质和血管增殖物质由门一体分流直接进入肺循环有关。HIV感染者PAH发生率为0.5%；而瑞士和法国的HIV感染者中，5年PAH发生率分别为0.57%和0.1%-0.2%。可能是HIV通过反转录病毒有关介质的释放，激活巨噬细胞和淋巴细胞引起PAH。减肥药物如阿米雷司、芬氟拉明、右苯丙胺等可能导致PAH。抑制食欲药物和PAH存在明显相关关系，相对危险为6.3，且与服药时间明显相关，服药时间3个月相对危险估计为23.1。欧美国家报道新型食欲抑制剂芬氟拉明与PAH有关。
镰状细胞贫血并发PAH的发病率为20%-40%，其他类型的溶血性贫血如遗传性球形细胞增多症、珠蛋白生成障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等并发PAH的发病率与之相似。10%-20%睡眠呼吸障碍患者合并有PAH。艾森门格综合征中PAH发生率仅为3%，而当缺损1.5cm、分流量较大时，发生率则高达50%，对其进行早期纠正可防止PAH发生。
遗传学研究发现BMPRII基因突变是许多家族性和特发性PAH的发病基础。目前已发现46种BMPRII基因突变类型，其中60%的BMPRH基因突变可提前中止转录过程，携带BMPRH基因的突变人群中仅有15%-20%可发生PAH，因此，BMPRH在PAH发病中的作用有待进一步研究。由于IPAH女性的发病率较高，许多患者体内可发现独特的白细胞抗原表型和自身免疫性抗体，用免疫抑制剂治疗后IPAH病情好转等，提示免疫因素也可能在IPAH的发病机制中起重要作用。
二、病理
各种PAH病理学改变相似，病变在肺血管床中的分布和所占比例不同。
(一)肺动脉病变
主要见于IPAH、FPAH和APAH。主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及丛样病变。由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多，肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积增加，表现为中膜增厚；内膜增生细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞特征，并表现为向心层状、非向心或向心性非层状增厚；外膜增厚较难判断，见于多数PAH患者；丛样病变是指局灶性内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生；动脉炎以动脉壁炎症细胞浸润和纤维素样坏死为特征，可能与丛样病变有关。
(二）肺静脉病变
主要见于肺静脉闭塞症。特征表现为不同直径的肺静脉和肺小静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全性闭塞或偏心性层状阻塞；肺泡巨噬细胞、型肺泡细胞的胞质及细胞间质中含铁血黄素沉积；毛细血管扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥厚和内膜纤维化；肺小叶间隔常出现渗出，进一步发展可出现肺间质纤维化。丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。
(三）肺微血管病变
也称肺毛细血管瘤，是一种罕见的病理情况。主要表现为以肺内毛细血管局限性增殖为特征，呈全小叶和部分小叶分布；异常增生的毛细血管可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄；病变区域可见巨噬细胞和：型肺泡细胞含铁血黄素沉积；肺动脉也可出现明显的肌层肥厚和内膜增生。
三、病理生理和发病机制
PAH的病理生理和发病机制一直是该领域研究热点。目前认为PAH的发生是一个多种因素参与的过程，涉及多种细胞和生物化学路径。肺血管阻力升高的机制包括血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成。PAH不同发病机制之间的相互作用并不清楚，还有待进一步研究，以便确定引发PAH的最先触发点和最好的治疗靶点。
(一）肺血管收缩
在PAH发生早期起主要作用，主要与以下因素有关：肺血管平滑肌细胞K通道表达或功能异常；血管扩张剂和抗增殖物如血管活性肠肽的血浆水平降低；血管内皮功能异常时缩血管物质血栓烷A2(TXA2)和内皮素-1生成增多，而舒血管物质一氧化氮（NO)和前列环素生成减少。
(二）肺血管重塑
PAH随病情进展，出现内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等过度分化增生，并累及血管壁各层，导致闭塞性病变；血管壁外膜细胞外基质产物如胶原、弹力蛋白、纤维连接蛋白及黏胶素增多；血管生成素-1(angiopoietin-1)是肺血管发育的关键细胞因子，PAH患者血管生成素-1浓度增高，且与病情呈正相关。
(三）炎症反应
炎症细胞和血小板在PAH的发生中具有重要作用。炎症细胞在PAH的病变部位广泛存在，并且伴有促炎症介质明显升高。另外观察到血小板中的缩血管物质5-羟色胺（5-HT)的代谢途径在PAH时也发生了改变。
(四）原位血栓形成
研究证实PAH存在凝血状态异常，在弹性动脉和微循环血管中常可见血栓。在IPAH患者反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A水平及TXA浓度均升高。
(五）遗传机制
家族研究发现FPAH存在BMPR基因突变，但此突变和PAH发生之间的确切关系仍不明确。BMPRII突变者中仅有20%发病，显然还有其他因素参与发病。与PAH相关的其他基因多态性包括5-HT转运体基因、一氧化氮合酶(NOS)基因、氨甲酰合成酶基因等，或任何能够破坏肺血管细胞生长调控的刺激。此外，在家族性或非家族性遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者中发现有TGF—v受体、激活素受体样激酶和内皮因子（endoglin，与内皮细胞增殖相关的抗原），调节组织修复和血管生成，被认为是一种TGF-p受体突变。血管收缩、血管重塑、原位血栓形成导致肺血管阻力增加，K通道表达和功能异常以及内皮功能不全与过度的肺血管收缩有关，并且导致了血管舒张因子的缺乏，从而导致肺血管收缩和重塑、PAH形成。PAH患者体内可能存在血管舒张因子和收缩因子的失衡、生长抑制因子和促有丝分裂因子的失衡，以及抗栓和促凝因素的失衡。
四、诊断
PAH病因复杂，临床表现也缺乏特异性。病理、病因识别技术的提高促进了PAH的临床诊断。PAH的诊断应包括4个方面：结合临床表现和危险因素识别可疑的PAH患者；对高危或疑诊患者行血流动力学检查，明确是否存在PAH；对证实PAH患者进行病因学分析和临床归类；对PAH进行临床评估和功能评价。
(一)结合临床表现和危险因素，进行初步检查识别可疑的PAH患者
1.临床表现最常见症状为进行性活动后气短，以及乏力、晕厥、胸痛、咯血、雷诺现象等。临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PAH的可能。严重患者会于静息状态下出现症状。出现右心衰竭时可表现为下肢水肿、腹胀、厌食等；相关疾病的某些症状如结缔组织病的皮疹、红斑、关节肿痛等。体征包括左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二音（P2)亢进、分裂，剑突下心音增强；胸骨左缘第2肋间收缩期喷射性杂音，肺动脉明显扩张时可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音（gaham-steel杂音）；右心室扩张时，胸骨左缘第4肋间及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强。右心衰竭患者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水及肢端发冷。可出现中心型发绀。肺部听诊往往正常。
2.常规检查
(1)心电图。右心室肥厚或负荷过重、右心房扩大改变可作为支持PAH的诊断依据，但心电图对诊断PAH的敏感性和特异性均不高，不能仅凭心电图正常就排除PAH。
(2)胸部X线。多可发现异常，包括肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病及左心疾病所致肺静脉高压。胸片正常不能排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PAH。
(3)动脉血气分析。PaO2通常正常或稍低于正常值，PaCO2常因过度通气而降低。
(二）对高危或疑诊患者行血流动力学检查，明确是否存在PAH
1.超声心动图经胸多普勒超声心动图（TTE)是一项无创筛查方法，可以较清晰地显示心脏各腔室结构变化、各瓣膜运动变化及大血管内血流频谱变化，间接推断肺循环压力的变化。超声心动图能够间接定量测定肺动脉压。常用方法包括：三尖瓣反流压差法，通过伯努力方程（4V2，V表示三尖瓣反流峰速）计算收缩期右心房室压差，加上右心房压即等于肺动脉收缩压；右心室射血间期法，运用右心室射血前期、右心室射血时间、血流加速时间、血流减速时间等参数，通过建立的回归方程式估测肺动脉压。肺动脉压力增高引起的某些间接征象包括右心室肥大、肺动脉内径增宽和膨胀性下降、三尖瓣和肺动脉瓣反流等有助于诊断。超声心动图有助于鉴别诊断和病情评估，可发现左、右心室结构和功能，三尖瓣、肺动脉瓣和二尖瓣的异常，右心室射血分数和左心室充盈情况，下腔静脉直径以及心包积液等，还能够直接判断心脏瓣膜和左心室舒缩功能，明确是否存在肺静脉高压的因素；TTE有助于左心瓣膜性心脏病、心肌病所致肺静脉高压以及先天性体一肺分流性心脏病的确诊；明确分流性先天性心脏病，有助于先天性心脏病的诊断。声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。而经食管超声可用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。
2.右心漂浮导管检查右心漂浮导管测压是目前临床测定肺动脉压力最为准确的方法，也是评价各种无创性测压方法准确性的“金标准”。除准确测定肺动脉压力外，其在PAH诊断中的作用还包括：①测定肺动脉楔嵌压，提示诊断肺静脉性PAH。②测定心腔内血氧含量，有助于诊断先天性分流性心脏病。严格讲，如无右心导管资料，不能诊断PAH。AC-CP诊治指南建议，所有拟诊PAH者均需行右心导管检查以明确诊断、明确病情严重程度及指导治疗。
右心导管可用于证实PAH的存在、评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。右心导管检查时应测定的项目包括心率、右心房压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺毛细血管嵌楔压（PCWP)、心排血量（用温度稀释法，但有先天性体-肺循环分流时应采用Fick法）、血压、肺血管阻力（PVR)和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度(如存在体一肺循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血）。PAH的判定标准：静息平均肺动脉压（mPAP)25mmH/，或运动时。
(三）对证实PAH患者进行病因学分析和临床归类
不同类型PAH的治疗原则不同，因此当明确PAH后还应做出分类诊断。一方面，应仔细询问病史，如有无减肥药物服用史，有无肝脏或心脏基础疾病、结缔组织病、血栓危险因素等相应病史；另一方面，各型PAH具有相应不同的临床特点，需要仔细鉴别。如不能明确，应进行相应辅助检查以助于进一步分类诊断。
1.血液学检查血常规、血生化应作为常规检查；血清学检查某些自身抗体如抗Scl-70抗体、抗RNP抗体、抗核抗体（包括抗dsDNA抗体、抗Sm抗体等）以及类风湿因子，对于诊断结缔组织病相关性PAH意义较大，抗核抗体滴度有意义升高和（或）有可疑结缔组织病临床征象的患者都应进一步行血清学检查；肝功能与肝炎病毒标记物、甲状腺功能、HIV抗体的检查也可提示门静脉高压、甲状腺疾病及HIV感染相关性PAH的可能；抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体等有助于筛查有无易栓症。右心室负荷过重的PAH患者脑钠肽（BNP)升高，且与右心功能不全严重程度及病死率相关，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。神经内分泌激素如去甲肾上腺素、ET-1血浆水平与生存率相关。
2.肺功能测定PAH患者一般呈轻度限制性通气障碍和弥散功能障碍，无气道阻塞，CO弥散功能（DLCO)通常降低，占预期值的40%-80%；如表现为阻塞性通气障碍或严重限制性通气障碍，为提示存在COPD、ILD等诊断提供帮助，多为低氧性PAH。
3.多导睡眠监测对伴有打鼾的PAH患者应行多导睡眠监测，以诊断睡眠呼吸障碍引起的低氧性PAH。
4.肺通气/灌注扫描如果肺通气/灌注扫描表现为不同程度的肺段或肺叶灌注缺损，提示存在诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH)，而其他类型的PAH无此表现。PAH患者肺通气/灌注显像结果可完全正常。鉴别CTEPH与IPAH的敏感性和特异性分别高达90%-100%和94%-100%。需注意，肺静脉闭塞症同样可见通气/灌注不匹配现象，因此需要进一步检查。
5.CT检查包括普通CT、HRCT及CT、肺动脉造影（CTPA)，根据不同的临床情况选用。HRCT能发现ELD、肺气肿，以及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液。当出现双侧小叶间隔线增厚、小叶中心边界不清的小结节状模糊影，常提示肺毛细血管瘤。对肺实质性疾病（如COPD、弥漫性ILD)的诊断意义重大，此外对肿瘤、纤维纵隔炎等引起的PAH也有较高的诊断价值。如肺灌注显像提示段或亚段肺灌注缺损，而通气正常，即通气/灌注不匹配，应选择行CTPA，为判定CTEPH的存在及病变程度提供依据。
6.肺动脉造影和MRI经CTPA仍不能明确诊断的患者，应行肺动脉造影检查。肺动脉造影应作为CTEPH的常规检查，用于判定CTEPH患者能否进行肺动脉血栓内膜剥脱术。MRI在PAH患者的应用呈增加趋势，可用来评价心肺循环病理改变和功能状态，但目前尚不成熟。
