1.造血干细胞减少或缺陷大量实验研究证实，造血干细胞缺乏或缺陷是再障的主要发病机制。再障患者不仅在骨髓涂片及活检中证实有形态可识别的造血细胞显着减少，且CD34细胞也显着减少，骨髓祖细胞的体外培养显示的集落形成均显着减少，并且有细胞丛/集落比值升高，长期培养起始细胞（LTC-IC)只有正常的1。临床和实验研究证实再障造血干细胞具有质的缺陷，其造血干细胞端粒长度缩短，再障与克隆性疾病之间的关系早已受到人们的关注，再障和PNH的关系密切，再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白治疗后发展成克隆性疾病可高达57。
2.免疫异常获得性再障应用抗淋巴细胞球蛋白和（或）环孢素等免疫抑制治疗后，至少有50.-80.的患者获得缓解，说明造血干细胞量的减少和质的缺陷很可能是免疫介导。再障骨髓中T细胞数量显着增多，活化T细胞的靶细胞可能是造血细胞。人类辅助性T细胞有Thi和Th2两种亚型。再障患者骨髓中Thi不足，Th2型细胞因子相对不足，Thi/Th2平衡向Thi偏移，导致和产生过多。通过对再障患者外周血及骨髓淋巴细胞造血抑制性克隆的研究，发现再障的发病仅与部分淋巴细胞克隆有关，很可能通过特定抗原刺激后而扩增的异常寡克隆淋巴细胞取代多克隆T细胞，能识别并杀伤表达该抗原的CD34造血细胞，从而导致造血衰竭。由于骨髓中ffN-7和TNF-a产生过多，诱导CD34细胞上调抗原的表达，通过配体）启动凋亡使骨髓CD34细胞大量凋亡，从而引起造血干细胞减少。原发性获得性再障最近研究发现主要是缺乏调节性T细胞，导致T细胞中T-bet蛋白增加，IFN-7增多，致造血抑制。
五、病理
1.再障的骨髓病变主要是造血组织减少，红骨髓总容量减少，代以脂肪组织。正常成人骨髓造血组织与脂肪组织比例约为1：1，再障时多在2：3以上。造血灶中造血细胞(指粒、红和巨核系）减少，而“非造血细胞”（指淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞和网状细胞）增多。骨髓中有血浆渗出、出血、淋巴细胞增生及间质水肿。严重型再障骨髓病变发展迅速而广泛；慢性再障则呈渐近性“向心性萎缩”，先累及髂骨，然后是脊突与胸骨。慢性再障尚存在代偿性增生灶，后者主要是幼红细胞增生伴成熟障碍。红系细胞不仅数量减少，还有质的缺陷。
2.骨髓以外脏器病变尸检见皮肤、黏膜出血外，尚有内脏出血，多见于心、胃肠、肺。脑出血的发生率为52.6。出血的主要原因是血小板减少和血管壁异常，后者可见甲皱微血管形态和功能改变。血小板质也有异常，小型血小板占50，外形不规则、突起少、质透明、颗粒少；血小板黏附性、聚集性和第3因子也明显低于正常。血中出现类肝素，蛋白C抗原含量及抗凝血酶活性增高。再障患者易并发各种感染，以革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌为主。细菌入侵途径除皮肤、黏膜外，胃肠道屏障功能降低或因出血及黏膜溃疡也是重要的入侵部位。机体防御功能减退和粒细胞、单核细胞减少以及淋巴组织萎缩都有密切关系，后者以严重型再障为主，导致不同程度的细胞及体液免疫异常。反复输血者可见含铁血黄素沉着，甚至发生铁负荷过多。本病的死亡原因主要为颅内出血、心力衰竭、肺水肿及各种严重感染。
六、临床表现
1.严重型再障起病急，进展迅速，常以出血和感染、发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展呈进行性进展。患者几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗，多数在1年内死亡。
2.慢性型再障起病慢，以贫血为首起和主要表现；出血多限于皮肤黏膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当、坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分患者迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现严重型再障的临床表现。
七、辅助检查
1.血象呈全血细胞减少，贫血属正常细胞型，亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象，一般无幼红细胞出现。绝对不会有幼粒细胞出现。网织红细胞显着减少。
2.骨髓象严重型呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其是巨核细胞和幼红细胞；非造血细胞增多，尤为淋巴细胞增多。慢性型不同部位穿刺所得的骨髓象很不一致，可从增生不良到增生象，但至少要有一个部位增生不良；如增生良好，晚幼红细胞（炭核）比例常增多，其核为不规则分叶状，呈现脱核障碍，但巨核细胞明显减少。慢性型可有轻度红系病态造血，但绝不会出现粒系和巨核细胞病态造血。骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60%以上。
3.骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时一两次涂片检查难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查估计增生情况优于涂片，可提高诊断的正确性。硫化）mTc或氯化mIn全身骨髓7照相可反映全身功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。
4.其他检查造血祖细胞培养不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力减低。抗碱血红蛋白量增多。染色体检查除贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常，须除外骨髓增生异常综合征。
八、诊断
再障诊断标准为：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无肝脾肿大。③骨髓检查显示，至少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应做骨髓活检等检查）。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如PNH、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。有条件的单位应将骨髓活检作为再障诊断的必备条件。
九、鉴别诊断
1PNH尤其是血红蛋白尿不发作者极易误诊为再障。本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、糖水试验、酸溶血试验及蛇毒因子溶血试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常，外周血红细胞、中性粒细胞或淋巴细胞CD59和CD55标记率降低等，均有助于鉴别。
2.骨髓增生异常综合征（MDS)其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆，尤其是低增生MDS。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均可见有病态造血，染色体检查核型异常占31.2，骨髓组织切片检查可见“幼稚前体细胞异常定位”（ALff)现象。
3.低增生性急性白血病多见于老年人，病程缓慢或急进，肝、脾、淋巴结一般不肿大，外周全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。
4.纯红细胞再障溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少，需注意和慢性再障鉴别。
十、治疗
包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。慢性轻型一般以雄激素为主，辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力，才能取得满意疗效，不少患者血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。严重型患者预后差，上述治疗常无效，诊断一旦确立，宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白（ALG)等治疗。
1.免疫抑制剂适用于年龄40岁或无合适供髓者的严重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白（ATG)和ALG。其机制可能主要通过去除抑制性T细胞对骨髓造血的抑制，也有认为尚有免疫刺激作用，通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖，此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用。剂量因来源不同而异，马及猪ALG15-20mg/(kg-d)，兔ATG3-5.0mg/(kg-d)，共5天，用生理盐水稀释后先做过敏试验（加入100ml生理盐水中静滴1小时），如无反应，然后缓慢从大静脉内滴注，全量在12-18小时内滴完；同时静滴氢化可的松（100-200巾8)，1/2剂量在ALG/ATG滴注前用，另1/2在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天后口服泼尼松1ms/(k/-d)，第15天后减半，第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。疗效要3个月后才能评价，无效时可进行第2个疗程或换用其他制剂。严重型再障的有效率可达50.-70，有效者50.可获长期生存。不良反应有发热、寒战、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞和血小板减少引起的感染和出血，滴注静脉可发生静脉炎，血清病在治疗后7-10天出现。环孢素由于应用方便、安全，因此比ALG/ATG更常用，其机制主要通过阻断IL-2受体表达来阻止细胞毒性T细胞的激活和增殖，抑制产生IL-2和IFN-%。剂量为3-6m/(k/-d)，多数患者需要长期维持治疗，维持量为2-5m/(k/-d)。出现疗效后最好能维持治疗2年。对严重再障的有效率也可达50%-60%，出现疗效的时间也需要3个月。不良反应有肝肾毒性作用、多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤。为安全用药，宜采用血药浓度监测，安全有效谷浓度范围为200-300n/ml。现代强烈免疫抑制治疗（指ALG/ATG和环孢素联合治疗，环孢素口服始于ATG/ALG治疗后的第14天）已成为严重型再障的标准治疗，有效率可达70%-80%，并且有效速度为2个月，快于单用ATG。强烈免疫抑制治疗的疗效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有远期并发症，如出现克隆性疾病，包括MIS、P腿和白血病等。欧洲血液和骨髓移植组采用ALG、环孢素、甲泼尼龙和rhG-CSF联合治疗，对重型再障的有效率已提高到82%。rhG-CSF可改善强烈免疫抑制治疗的早期粒细胞缺乏，以免早期死亡。免疫抑制治疗亦可用于慢性再障。其他免疫抑制剂尚有单克隆抗T细胞抗体及吗替麦考酚酯等。大剂量IV1G可封闭单核一巨噬细胞Fc受体，延长抗体包裹血小板的寿命，亦可封闭抑制性T细胞的作用，中和病毒和免疫调节效应，适用于严重型再障有致命出血表现伴血小板同种抗体阳性而使血小板输注无效时，以及病毒相关性严重再障的治疗。国外有应用大剂量环磷酰胺[45m/(kgd)，连续4天治疗严重型再障，但治疗相关病死率高而未被推荐，近来国内有学者将环磷酰胺剂量减为20-30m/(k/-d)共4天取得成功。但上述免疫抑制剂的疗效均不及ALG/ATG和环孢素。
2.骨髓移植是治疗严重型再障的最佳方法，且能达到根治目的。移植后长期无病存活率可达60%-80%，但移植需尽早进行，因初诊者常输红细胞和血小板，这样易使受者对献血员的次要组织相容性抗原致敏，导致移植排斥的发生率升高。一旦确诊严重型或极严重型再障，具有HLA配型相结合的同胞供者，年龄30岁，应首选异基因骨髓移植；如年龄在30-40岁，到底应首选骨髓移植或免疫抑制治疗，须视患者的一般情况而定；年龄在40-45岁的患者，应2个疗程标准免疫抑制剂治疗失败后才考虑骨髓移植治疗。HLA配型相合无关供者的骨髓移植适应证掌握必须严格，仅适用于16岁小儿或40岁的严重型患者（后者需2个疗程标准免疫抑制剂治疗失败），需要有采用高分辨技术配型I类和n类抗原完全相合的供者，并要在有经验的骨髓移植中心进行治疗。
3.雄激素为治疗慢性再障的首选药物。常用的雄激素有4类。
1.17a烷基雄激素类：如司坦唑醇（康力龙）、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙、氟甲睾酮、美雄酮（大力补）等。
2.睾丸素酯类：如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮（安雄）和混合睾酮酯（丙酸睾酮、戊酸睾酮和十一烷酸睾酮，巧理宝）。
3.非17a烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等。
4.中间活性代谢产物：如本胆烷醇酮和达那唑等。睾酮进入体内，在前列腺细胞内通过5a还原酶的作用形成活力更强的5a双氢睾酮，促使肾脏分泌红细胞生成素，巨噬细胞产生GM-CSF；在肝细胞内经5p还原酶作用生成5P双氢睾酮和本胆烷醇酮，后两者对造血干细胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上才能发挥作用，严重型再障常无效。慢性再障有一定疗效，但用药剂量要大，持续时间要长。丙酸睾酮50-100m/d肌注；司坦唑醇（康力龙）6-12m/d口服；十一酸睾酮（安雄）120-160m/d口服；巧理宝250mg肌注，每周2次；十一酸睾酮0.25/肌注，每周1次，首次1.0g。疗程至少6个月以上。国内报道的有效率为34.9%-81%，缓解率为19%-54%。红系疗效较好，一般在治疗后1个月网织红细胞开始上升，但血小板多难恢复。部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率达25-50，复发后再用药仍可有效。丙酸睾酮的男性化不良反应较大，出现痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、儿童骨成熟加速及骨骺早期融合。17a烷基类雄激素的男性化不良反应较丙睾为轻，但肝脏毒性反应显着大于丙睾，多数患者服药后出现丙氨酸氨基转移酶升高，严重者发生肝内胆汁淤积性黄疸，但停药后可消散。
