第一节西医治疗
一、一般知识
（一）乙型肝炎治疗的目标
乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量，延长存活时间。其中，远期目标是预防慢性乙型肝炎的不良结局，如肝硬化、肝衰竭和肝癌。近期目标包括初级目标、现实目标和理想目标。初级目标是抑制HBV-DNA；现实目标是抑制HBV-DNA，实现HBeAg血清学转换；理想目标是实现HBsAg血清学转换（HBsAg转阴，抗-HBs阳性）。其中，HBeAg血清学转换是乙型肝炎持久缓解的标志。
需要说明的是，虽然理想目标是期盼HBsAg转阴，但短期抗病毒治疗难以达到，因此不作为抗病毒治疗的共同目标。
（二）乙型肝炎治愈的概念
1.急性乙型肝炎
（1）基本治愈：①主要及次要症状消失；②肝大恢复正常或明显回缩，肝区无明显压痛或叩击痛；③肝功能恢复正常；④HBV-DNA及HBsAg转阴。
（2）治愈：①各项指标同上述标准；②随访1年无异常改变。
2.慢性乙型肝炎
（1）临床治愈：①HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。ALT恢复正常，PCR法检测不出HBV-DNA；HBeAg血清学转换。②HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者。ALT恢复正常，PCR法检测不出HBV-DNA。
（2）痊愈：乙型肝炎患者治疗后出现HBsAg血清学转换（HBsAg转阴，抗-HBs阳性），其他指标全阴性。因HBsAg转阴难以达到，因此达到痊愈目标较为困难。
（三）慢性乙型肝炎的治疗方法
慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
二、抗病毒治疗
（一）适应证
慢性乙型肝炎患者的临床进展和长期预后主要取决于其血清HBV-DNA水平。因此过分看重转氨酶等所谓“肝功能”指标是否正常，甚至把转氨酶复常作为唯一目标的做法是不全面的。
虽然目前尚无能够有效清除HBV的药物或疗法，但现有的药物能够把患者血清HBV从较高水平降低到较低水平，甚至检测不到的水平。因此，我国《慢性乙型肝炎防治指南》规定：抗病毒治疗一般适应证包括①HBV-DNA≥105copy/ml（HBeAg阴性者为104copy/ml）；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；如用干扰素治疗，ALT≤10×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。
具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV-DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。
对于血清HBV-DNA阴性的非活动性HBsAg携带者，因目前没有办法将其微量的病毒清除，故不进行抗病毒治疗。
对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，其治疗目标是试图阻止或延缓肝功能失代偿和肝癌的发生，其治疗指征未包含转氨酶水平的要求，即治疗指征只要求HBV-DNA≥105copy/ml（HBeAg阴性者为HBV-DNA≥104copy/ml）。因干扰素可能导致肝炎发作而诱发肝功能失代偿，故应谨慎。
对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗HBV治疗适应证和代偿期肝硬化相同。其治疗目标是通过抑制病毒复制、改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求。
（二）抗病毒药物概述
目前国内外公认的抗乙肝病毒的药物主要有干扰素类和核苷（酸）类药物及胸腺素a1，其中已获我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的有干扰素（IFN）、聚乙二醇化干扰素a1（长效干扰素）、拉米夫定（lamivudine，LMV）、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）、恩替卡韦（entecavir，ETV）和胸腺素a1（T-a1）。
1.干扰素类疗程相对稳定，HBeAg血清转换率较高、疗效相对持久、耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。
2.核苷（酸）类药物口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者；其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。此类药物包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。
3.胸腺素a1其特点是停药后仍有一定的“后效应”，不良反应很少，因而耐受性良好，但直接抗病毒作用不够强大。
规范的抗乙肝病毒治疗主要应包括选择合适的患者和药物，采用合适的疗程并进行系统的观察和随访。
（三）疗效评定标准
1.完全应答（CR）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，PCR法检测不出HBV-DNA，HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，PCR法检测不出HBV-DNA。
2.部分应答（PR）介于完全应答和无应答之间。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA＜105copy/ml，无HBeAg血清学转换。
3.无应答（NR）没有达到上述应答。
4.持久应答（SR）达到完全应答，治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。
5.反弹开始治疗有效，HBV-DNA水平重新升高，但在未更改治疗的情况下，或HBsAg转阴后再转为阳性，有或无ALT升高，排除其他因素引起的ALT和AST升高。
6.复发达到治疗完全应答，但停药后HBV-DNA水平重新升高或转为阳性，有时亦指ALT和AST停药后再度升高，但应排除其他因素引起的ALT和AST升高。
（四）干扰素
1.优点a-IFN可以抑制病毒复制，并具有广泛的免疫调节特性，能够激活T辅助细胞、树突状细胞（DC）、细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK），同时破坏被感染的肝细胞，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。目前认为IFN是抑制乙肝病毒和丙肝病毒复制最佳的首选抗病毒药物。
2.适应证慢性乙型肝炎、早期乙型肝炎肝硬化、急性乙型肝炎病程超过3个月，HBV-DNA仍为阳性，ALT升高至少≥2倍正常值上限，排除其他原因引起的ALT升高，无干扰素使用禁忌证。
3.治疗及随访a-IFN每次300～500U，隔日1次，皮下注射，4～6个月为1个疗程。一般来讲若6个月不见效则应调整治疗方案。如①干扰素联合阿德福韦酯：对于HBV-DNA高水平者可视情况先给予阿德福韦酯每日10mg，3～4个月，抑制HBV-DNA至低水平后再用干扰素治疗。②干扰素联合胸腺素a1，对慢性乙型肝炎效果更佳。
在a-IFN治疗前应检查的项目：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、清蛋白及肾功能；②一般检查，包括血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规；③病毒学标志，包括乙肝五项、HBV-DNA的基线状态；④中年以上的患者查心电图、血压；⑤排除自身免疫疾病；⑥排除妊娠。
治疗过程中应检查的项目：①开始治疗后的第1个月，每1～2周查一次血常规，以后每月查一次，直至治疗结束。②ALT、AST等生化学指标。治疗开始后每月查一次，连续3次，随病情改善可每3个月一次。③病毒学指标。
开始治疗后每3个月查一次乙肝五项和HBV-DNA。④其他。每3个月检查一次甲状腺功能、血糖、尿常规；如治疗前已有糖尿病或甲状腺疾病，应先用药物控制病情后再用干扰素治疗。⑤定期评估精神状态，对明显抑郁或有自杀倾向的患者，应立即停药，密切监护。
治疗结束后，无论有无免疫应答，都建议停药半年内至少每2个月检测一次ALT、AST、血清胆红素、乙肝五项指标和HBV-DNA，以后每3～6个月检查一次，随访12个月以上。
4.不良反应临床常用的α-IFN有许多不良反应，其中大部分不良反应为轻度或自限性，而5%～8%的患者有严重的不良反应，需要减量或停药。
（1）流感样症状：在第1次给药后3～8小时几乎所有的患者都发生流感样症状，包括疲劳、畏寒、发热、多汗、头痛、肌痛、关节痛、恶心、厌食、呕吐、腹痛、腹泻及肢体疼痛等。绝大多数患者在治疗早期发生流感样症状，并随着时间的推移而逐渐消失。
（2）血液系统副作用：IFN有轻到中度的骨髓抑制效应，通常发生在疗程的最初2～3个月，出现白细胞、血小板和网织红细胞减少，与用药剂量相关。
白细胞下降者，停药1周后多能自行恢复。严重者可给予药物治疗（如利血生等），一般可回升至治疗前水平。
（3）精神症状：可表现为抑郁、妄想、焦虑和精神病。因此在使用a-IFN治疗前应评估患者精神状况，在治疗过程中严密观察，对症状严重者，应及时停用a-IFN。
（4）诱导自身抗体：包括甲状腺抗体、抗胰岛素抗体、抗核抗体等，部分患者可出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、类风湿关节炎等，症状严重者需停药。
（5）其他不良反应：如肾损害（间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭）、心血管毒性（心律失常、缺血性心脏病等）、视网膜病变、听力减退等，一旦发生这些反应，应停止治疗。
5.禁忌证
（1）绝对禁忌证：妊娠（妊娠期间禁用、用药期间不妊娠）、重度精神忧郁症、精神病、未控制的癫、未控制的自身免疫病、未戒断的酗酒或吸毒者、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和治疗前血小板计数＜50×109/L者。
（2）相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往有抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素＞51mmol/L特别是以间接胆红素为主者。
（五）长效干扰素
上面所说的干扰素即普通干扰素，由于其半衰期短，血液中药物浓度的低谷使得病毒有喘息之机，有一定的时间可以卷土重来，而赢得对药物的耐受性。
根据这种弊端，人们对普通干扰素进行了改造，将其与聚乙二醇相结合，半衰期延长，注射后血液中药物有效浓度可维持7天（168小时），每周只需注射1次，6～8周能达到血清稳态浓度，一旦达到稳态，就不再增长蓄积，能够保持稳定的血液水平，对乙肝病毒发挥稳定的抑制压力。此外长效干扰素主要在肝中分解，所以可以使肝内的浓度更高，提高抗病毒效果。目前我国经批准上市的长效干扰素商品名为派罗欣。
用法：推荐剂量为135～180mg，每周1次，腹部或大腿皮下注射，共48周。
长效干扰素持续血清浓度提高了抗病毒效应，却也增加了不良反应。常见的发热、疲乏、食欲缺乏等全身反应与普通干扰素相近或较低；但骨髓抑制较常见，有时需注射集落因子才能维持正常低水平的粒细胞和血小板计数。在老年病例中可能诱发糖尿病；在重症病例中发生的不良反应较多较重，须慎重用药。
1.拉米夫定
（1）适应证：拉米夫定适用于伴有ALT升高和病毒活动复制、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
（2）注意事项
①ALT≥2×ULN的患者，如果ALT持续增高至少1个月或6个月以内反复增高，可以开始治疗。
②ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔3～6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测。
③ALT水平在（1～2）×ULN，需根据具体情况（如肝活检结果等），在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据。
④治疗前如有可能，建议做肝活组织检查，了解肝的炎症活动度分级和纤维化分期。
（3）用法：每日1次，每次100mg，口服。
（4）疗效评价指标及检测方法①生化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。
②病毒核酸测定：HBV-DNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。
③病毒血清标志物指标（经SFDA批准的试剂检测）：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc。
④组织学指标：提倡有条件的医院按中华医学会传染病与寄生虫病学会与肝病学会修订的《2000年病毒性肝炎防治方案》制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝炎活动度分级和纤维化分期进行评价。
（5）疗效评价标准
①生化学应答：完全应答为2次监测ALT均复常（间隔1个月）。无应答为ALT未恢复正常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。
