第7章 化学治疗药理
【本章要点】
初级药剂员理解林可霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶、硝基呋喃类、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药的应用和不良反应。掌握细菌的耐药性以及半合成青霉素、头孢菌素类、新型b－内酰胺类、b－内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类药物、硝基咪唑类的应用。重点掌握抗菌药常用术语；青霉素G、大环内酯类、磺胺类药应用和不良反应；氨基糖苷类抗生素的共性；氟喹诺酮类共同特点。
中级药剂员理解林可霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶、硝基呋喃类、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药的应用和不良反应。掌握细菌的耐药性以及半合成青霉素、头孢菌素类、新型b-内酰胺类、b-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类药物、硝基咪唑类的应用。重点掌握抗菌药常用术语；氨基糖苷类抗生素的共性；氟喹诺酮类共同特点；青霉素G、大环内酯类、磺胺类药应用和不良反应。
高级药剂员理解林可霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶、硝基呋喃类、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药的应用和不良反应。掌握抗菌药常用术语，细菌的耐药性；半合成青霉素、头孢菌素类、新型b-内酰胺类、b-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类药物、硝基咪唑类的应用。重点掌握青霉素G、大环内酯类、磺胺类药的作用、应用和不良反应；氨基糖苷类抗生素的共性；氟喹诺酮类共同特点。
药剂技师理解头孢菌素类、磺胺类药物的分类；林可霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶、硝基呋喃类、抗结核药、抗真菌药抗病毒药的应用和不良反应。掌握抗菌药常用术语，细菌的耐药性；半合成青霉素的特点和应用；头孢菌素类、新型b-内酰胺类、b-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类药物的应用。重点掌握青霉素G、大环内酯类、磺胺类药的作用、应用和不良反应；硝基咪唑类的应用和不良反应；氨基糖苷类抗生素的共性；氟喹诺酮类共同特点。
7.1抗菌药概论
抗菌药物对病原微生物具有抑制或杀灭作用，是防治细菌感染性疾病的一类药物。细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗（简称化疗）。用于治疗细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞的药物称为化学治疗药（简称化疗药物）。
7.1.1抗菌药常用术语
抑菌药仅有抑制病原微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，称为抑菌药，如磺胺类等。
杀菌药不仅能抑制病原微生物的生长繁殖且具有杀灭作用的药物，称为杀菌药，如青霉素类抗生素等。
抗菌谱抗菌药的抗菌范围称为抗菌谱。仅作用于某一菌种或某一菌属的药物称为窄谱抗菌药，例如异烟肼只对结核杆菌有效；另一些药物抗菌范围广泛，对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌、衣原体、支原体、立克次体等病原体均有抑制作用，称为广谱抗菌药，例如四环素类抗生素。
抗菌活性抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称为抗菌活性。
化疗指数动物半数致死量（LD50）与治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。化疗指数愈大，表明该药物疗效愈高，毒性愈低。但化疗指数高者并非绝对安全，如化疗指数较大的青霉素，却有引起过敏性休克的危险。
7.1.2细菌的耐药性
细菌的耐药性又称为抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。
7.2b-内酰胺抗生素
b-内酰胺类抗生素是一类化学结构中含有b-内酰胺环的抗生素。此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。
7.2.1青霉素类
一、天然青霉素
天然青霉素从青霉菌培养液中获得，其中以青霉素G性质稳定，疗效好，是临床治疗敏感菌感染的首选药。
青霉素G（苄青霉素）
临床常用其钠盐和钾盐，易溶于水，但水溶液极不稳定，室温放置24h即大部分失效，并产生引起过敏反应的降解物，因此，必须临用前配制。遇酸、碱、醇、重金属离子及氧化剂易被破坏，应避免配伍使用。
【抗菌作用】
青霉素G抗菌作用强，但抗菌谱较窄。敏感菌有：革兰阳性球菌如肺炎球菌、金葡菌、溶血性链球菌；革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎双球菌；革兰阳性杆菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌；其他如放线菌、螺旋体也敏感，但对病毒、真菌、立克次体、阿米巴原虫无效。
抑制细菌细胞壁上粘肽合成酶，阻止粘肽合成，使之不能交叉联结而造成胞壁缺损，在渗透压和自溶酶的作用下，菌体破裂死亡。是繁殖期的杀菌剂。
多数细菌对青霉素不易产生耐药性，但金葡菌较易产生。其途径主要是产生破坏青霉素的酶（b-内酰胺酶），使青霉素的b-内酰胺环裂解而失去抗菌活性，也可通过改变青霉素结合蛋白（PBPs）的结构或细胞壁的通透性而产生耐药性。
【临床应用】
青霉素问世已有半个多世纪，由于其高效、低毒、价廉，目前仍为治疗敏感菌的首选药。
（1）革兰阳性球菌感染肺炎球菌感染如大叶性肺炎、支气管肺炎、脓胸、急性支气管炎等；金葡菌感染如疖、痈、脓肿、败血症、脊髓炎等；溶血性链球菌感染如咽炎、中耳炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎、蜂窝组织炎等。
（2）革兰阴性球菌感染淋球菌感染如淋病；脑膜炎双球菌感染如流行性脑脊髓膜炎，常与磺胺嘧啶（SD）合用。
（3）革兰阳性杆菌感染如白喉、气性坏疽、破伤风等；治疗时应配合特异的抗毒素。
（4）其他感染如放线菌引起的放线菌病；螺旋体感染如梅毒、回归热、钩端螺旋体病。
【不良反应】
青霉素G毒性很低，最主要的是过敏反应。
（1）过敏反应严重者可出现过敏性休克。为防止出现过敏反应，应用时必须注意：①详细询问病史；②注射前必须做皮试（包括中途更换批号、厂家及停药三天以上重新给药者）；③避免局部用药和饥饿时用药；④药物可通过胎盘、皮肤、乳汁引起胎儿或婴幼儿过敏；给药后观察30min以上；⑤药前应备好急救药品和器械。
一旦出现过敏反应，必须及时就地抢救，可立即肌注0.1%肾上腺素0.5～1.0ml，严重者可静脉给药。必要时可给予糖皮质激素、抗组胺药等，呼吸困难者应给予氧气吸入或作气管切开。
（2）青霉素脑病青霉素对中枢神经系统有激惹作用，全身大剂量应用可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等反应，偶可致癫痫样发作。
（3）赫氏反应青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病时可有症状加剧现象。可能与螺旋体释放内热源有关。
（4）其他大剂量静注青霉素钾盐或钠盐可引起高钾、高钠血症，肌注钾盐可有局部刺激症状，出现疼痛、红肿或硬结。
二、半合成青霉素
青霉素高效、低毒，但因其抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶而限制了它的应用。为改变这一状况，通过人工合成的办法，在其母核6-APA上引入不同侧链，得到了耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌、抗革兰阴性菌等不同药理特性的半合成青霉素。
（1）耐酸青霉素包括青霉素V、非奈西林。它们耐酸可口服，但不耐酶，抗菌谱与青霉素G相同，但抗菌活性弱，仅用于非严重感染。由于本类药物不会导致二重感染，近几年在临床上应用较普遍，但仍应避免滥用，以防止耐药菌株的快速出现。
（2）耐酶青霉素主要有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。本类药物耐酸，可口服；耐酶，对耐药金葡菌有效。主要用于耐药金葡菌引起的感染如肺炎、心内膜炎、败血症等，也可作为术后预防葡萄球菌感染或长期用药治疗某些敏感菌引起的慢性感染。
（3）广谱青霉素本类药物耐酸可口服；不耐酶，对耐药金葡菌感染无效，对革兰阳性和革兰阴性菌均有杀灭作用。包括氨苄青霉素（氨苄西林）和羟氨苄青霉素（阿莫西林）等氨基青霉素。
（4）抗绿脓杆菌青霉素包括羧苄青霉素（羧苄西林）、羧噻吩青霉素（替卡西林）、磺苄青霉素（磺苄西林）、呋苄青霉素（呋苄西林）、氧哌嗪青霉素（哌拉西林）、阿洛西林、美洛西林、呋洛西林。本类药物不耐酸，需注射给药。对绿脓杆菌和变形杆菌作用较强，临床上主要用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌以及其他肠杆菌所致的各种感染。其中羧苄青霉素常与庆大霉素合用治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，但两药不能用同一容器给药，以防庆大霉素生成氨基酰胺化合物而失效。
（5）作用于革兰阴性菌的青霉素包括美西林、匹美西林和替莫西林。美西林和匹美西林可口服，替莫西林则需注射给药。对革兰阴性菌产生的b-内酰胺酶稳定，主要用于革兰阴性菌感染的治疗，对某些肠杆菌科细菌有较强的活性，对革兰阳性菌作用差，对绿脓杆菌无效。临床用于敏感菌引起的感染。
7.2.2头孢菌素类
头孢菌素类抗生素以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为母核，用化学方法接上不同的侧链而成的另一类族b-内酰胺类的广谱半合成抗生素。本类药物具有抗菌作用强、耐青霉素酶、疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，但要注意肾脏毒性及二重感染。头孢菌素类抗菌机制、耐药机制均与青霉素类相同。目前临床应用的头孢菌素类药物共有四代产品。
【药理作用】
第一代头孢菌素类药物对大多数革兰阳性球菌及耐药金葡菌敏感，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌也有一定活性；对青霉素酶稳定，但可被多种革兰阴性菌产生的b-内酰胺酶破坏，对肾脏有一定毒性。
第二代头孢菌素对革兰阳性菌的作用略差，对多数革兰阴性菌作用增强，部分药物对厌氧菌有效，但对绿脓杆菌无效；对革兰阴性菌产生的b-内酰胺酶稳定。
第三代头孢菌素对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用，对多种b-内酰胺酶有较高的稳定性；血浆半衰期延长，体内分布广，组织穿透力强，脑脊液中可达一定浓度。
第四代头孢菌素对枸橼酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属较敏感，对革兰阳性球菌的作用较第三代强，但比第一代差。
【临床应用】
第一代头孢菌素主要用于革兰阳性菌及耐药金葡菌引起的各种感染，亦可用于预防外科手术后感染。口服头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄主要用于轻度感染，重者需注射给药。
第二代头孢菌素用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染、菌血症；流感杆菌、肺炎球菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。应用较多的是头孢孟多、头孢呋辛及头孢替安等注射剂，可口服的有头孢克洛、头孢呋辛酯等。
第三代头孢菌素用于革兰阴性杆菌引起的脑膜炎；肠杆菌科细菌引起的全身严重感染，如肺炎、脊髓炎、败血症等，尤其是耐药菌感染和院内感染；病原菌尚未查明的严重感染。头孢他啶、头孢哌酮常用于绿脓杆菌感染的治疗；头孢曲松单剂用于产酶淋球菌所致单纯性尿道炎可获满意疗效。
第四代头孢菌素适应证与第三代同，临床应用尚不普遍。
7.2.3新型b-内酰胺类
亚安培南/西司他丁
具有广谱、强效、耐酶、抑酶的特点，静脉注射用于混合感染。
氨曲南
对绿脓假单胞菌抗菌力强，主要用于革兰氏阴性杆菌感染，用于青霉素过敏者，及氨基糖苷类的代用品。
7.2.4b-内酰胺酶抑制剂
b-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）临床疗效好、毒性低，但细菌易产生b-内酰胺酶使药物失活，耐药问题比较严重，为此开发b-内酰胺酶抑制剂与b-内酰胺类抗生素组成复方制剂，在临床治疗中具有重要意义。
常用的b-内酰胺酶抑制剂有：
克拉维酸（棒酸）
抗菌谱广、毒性低，但抗菌活性弱。与b-内酰胺类抗生素合用增强抗菌效果并减少后者用量。常用复方制剂有阿莫西林-克拉维酸钾（门格司汀）、替卡西林-克拉维酸，主要用于产b-内酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌及流感杆菌等所致的感染，不良反应与所含的b-内酰胺类抗生素相似，用前也需做皮试。
舒巴坦（青霉烷砜）
抗菌作用略强于克拉维酸。常用的复方制剂有氨苄西林-舒巴坦（优力新），主要用于产b-内酰胺酶的流感杆菌、淋球菌、金葡菌等感染；头孢哌酮-舒巴坦（舒普深），此制剂可增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单孢菌属、脆弱类杆菌等的抗菌作用。
三唑巴坦
是舒巴坦的衍生物，抑酶作用优于克拉维酸和舒巴坦。常用复方制剂有哌拉西林-三唑巴坦（特治星），此制剂对耐哌拉西林的大肠杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌与奇异变形杆菌等具良好的抗菌作用，适用于腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染和菌血症的治疗。
7.3大环内酯类和其他抗生素
7.3.1大环内酯类
大环内酯类抗生素是一类具有14～16环大内酯环结构的抗生素。
红霉素
【抗菌作用】与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，敏感菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌以外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。
