（线粒体肌病-原发性肉毒碱缺乏症）
病历摘要
患者女，13岁。因进行性肌痛、肌无力3年于1998年11月入院。患者四肢、腰背部及颈部均有肌痛和肌无力，活动后加重，只能持续行走约20m，短暂休息后又可恢复，以下肢近端为重。病程中有一过性眼睑下垂。无发热、肌束颤动、呼吸及吞咽困难、饮水呛咳、大小便失禁等其他症状。平常饮食和睡眠良好。过去史：患者1岁半才开始行走，无阳性家族史。
体格检查发育和智力正常，左颌下、右腋窝及腹股沟有1~2个蚕豆大的活动淋巴结，心肺肝脾无异常。无肌萎缩，双下肢肌张力正常，近端肌力为Ⅳ级，远端为V级。四肢肌肉、腰肌、颈肌广泛压痛，尤以下肢明显。双侧膝、跟腱反射减弱，深反射及病理反射无异常。足背动脉搏动良好。
辅助检查肌酸磷酸激酶（CK）219.9u／L，乳酸脱氢酶（LDH）141.5u／L，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）正常。CO2CP15.8mmol/L。尿常规：酮体500mg/L，pH值5.0，蛋白（-），C反应蛋白（CRP）21.6mg／L。血沉11mm/h。空腹血糖4.78mmol／L。HLAB27（+），抗核抗体（-）。血气分析：代谢性酸中毒。尿UFC180.8mmol/24h，血GH10.4μg/L，甲状腺功能：FT35.0pmol/L，FT421.2pmol/L，TT4145.2nmol/L。血电解质、肌电图、心电图、超声心动图、肝胆胰脾肾、胸腰椎和骶髂关节影像学检查均正常。
诊治经过入院后再次复查肌电图正常。行肌肉缺血运动、乳酸丙酮酸运动试验：血乳酸运动前3.85mmol／L，3min后7.59mmol/L，5min后15.1mmo1／L，10min后5.34mmol/L，丙酮酸运动前和运动后变化不大。1周后复查肌酶已全部正常。肌活检：部分肌纤维轻度萎缩，可见少数颗粒变性。改良高墨瑞MGT染色未见典型不整红边纤维，高碘酸Schiff反应（PAS）染色无糖增多，ATP染色显示I和II型肌纤维比例基本正常，空泡样变纤维多为Ⅰ型肌纤维，油红“O”脂肪染色（ORO）显示部分肌纤维有大量脂滴，无炎性细胞浸润。电镜观察肌纤维内可见脂肪颗粒明显增多，分布于肌原纤维之间或肌膜下，线粒体稍多，但无结构异常，无糖原增多，肌原纤维结构无改变。诊断：线粒体肌病，原发性肉毒碱缺乏症。经休息、疗尔健（含肉毒碱乳清酸盐+盐酸吡啶醇）1.804／d，ATP60mg／d和辅酶Q1030mg/d，肌痛、肌无力症状逐渐好转，血气分析和尿常规恢复正常。随访2个月，患者能行走2000m。
讨论
甲医师该患者病例特点如下：①少年女性，病史3年；②进行性肌无力、肌痛；③部分肌酶升高：CK、LDH升高，而AST和ALT无上升；④尿中有酮体，血气分析有代谢性酸中毒；⑤肌电图正常；⑥查体见下肢、腰背部及颈部肌肉均有广泛压痛、下肢肌力轻度下降，双侧膝、跟腱反射减弱，其余无重要的阳性体征。根据1982年Maddin提出的关于多肌炎和皮肌炎诊断标准，本患者符合其中的2项，应考虑多肌炎诊断。某些肌炎患者可以为部分肌酶增高。在疾病早期、明显肌萎缩晚期或即使在活动期，但血循环中存在抑制剂时，可以有部分肌酶无明显上升。CK是活动性肌炎最敏感的一种肌酶，多数情况下与肌炎的病情变化一致。由于CK有三种同工酶：MM、MB和BBCK主要存在于骨骼肌，而MBCPK主要在心肌，BBCPK主要在于平滑肌和脑内，应进一步查其同工酶。由于取材、操作或其他原因，约10％的多肌炎患者肌电图完全正常。据报道，还有小部分患者既使存在广泛肌无力，但仅有脊柱旁肌肉的肌电图异常，需进一步复查。患者存在的代酸和尿中酮体不能排除患者偏食及长途坐车劳累等因素。但不好解释的是患者的肌无力与活动相关，加上患者曾有双眼睑下垂，是否同时合并了重症肌无力？
乙医师有肌肉受累的疾病有以下几类：①结缔组织病。由于患者肌痛、肌无力并非持续存在，均在活动后加重，以平时活动最多的下肢肌肉受累为主，并以四肢近端肌肉症状为主。部分肌酶无升高，且异常的肌酶升高幅度低，入院后未行激素治疗，肌酶即已降至正常，加上2次查肌电图均正常，故可排除多肌炎。另外，患者无脱发、口腔溃疡、蝶形红斑、关节炎、皮肤硬化、口眼干燥和多脏器受累，自身抗体（-），故可排除其他结缔组织病如系统性红斑狼疮、硬皮病及干燥综合征等继发的肌炎。②神经疾病。重症肌无力为神经肌肉接头部病变，尽管患者曾有双眼睑下垂，但为一过性，且有肌肉压痛，无肌束颤动，肌无力未表现为晨轻暮重，故本病可能性不大。可进一步查抗乙酰胆碱抗体、疲劳试验和新斯的明实验。运动神经元疾病（肌肉萎缩侧索硬化、进行性脊肌萎缩）的特点为肌肉症状由远端向近端发展，伴肌束颤动，较早出现肌萎缩。肌电图有明显的神经元性受累，该患者可排除。肌营养不良症往往有家族史，为近端肌无力进行性加重，最终废用性萎缩，无肌肉压痛，有腓肠肌及臀大肌假性肥大，肌腱反射正常。CPK、LDH、ALT和AST均升高，本患者可排除。③肿瘤。由于肿瘤细胞释放某些细胞因子或机体针对肿瘤的免疫反应使肌肉受累。肌肉具有明显易疲劳性，但其主要特点为仅累及近端肌肉的极度肌无力，以休息时明显，开始活动时肌力有所恢复，继续活动又下降。根据患者的特点及年龄较轻，故肿瘤可能性很小。④药物因素。许多药物如可卡因、海洛因、糖皮质激素（含氟的激素）、肼苯达嗪、羟氯喹、D青霉胺、左旋多巴、普鲁卡因酰胺、利福平、苯妥英钠、磺胺、色氨酸和长春新碱等均可诱发肌炎，但该患者无特殊用药史，故可排除。⑤横纹肌溶解症。此病也可有广泛肌肉疼痛和压痛、酸中毒、CK升高，但多有肌肉肿胀、血钙低、血钾和血尿酸高，有肌红蛋白血症及肌红蛋白尿，本患者不符合。⑥代谢性肌病：患者有以下肢肌肉受累为主的疼痛和压痛，活动后加重，结合患者开始行走时间稍晚，有代谢性酸中毒和酮尿症，主要考虑代谢性肌病，但具体是何种疾病应行肌肉活检或酶的免疫组化检查。⑦其他：如纤维肌痛综合征、精神性肌病等。患者无精神异常、失眠、晨僵等，无11个以上的特定肌肉压痛点的压痛，故可排除。
丙医师具有肌痛和肌压痛的疾病主要考虑肌炎和代谢性肌病，而不考虑神经系统性肌病。因为神经系统性肌病的共同特点为：非对称性肌无力，以远端肌肉受累为主，肌痛不明显，多伴感觉异常或颅神经功能异常，有肌电图或肌活检的明显异常。以上的分析已排除原发和继发多肌炎及神经系统肌病。以下重点讨论代谢性肌病。此病是一组肌肉能量代谢异常，导致骨骼肌功能障碍的疾病，它分为继发和原发两大类。继发因素包括内分泌性（肢端肥大症、甲状腺功能低下、甲亢、甲旁亢、库欣氏病、阿狄森病、醛固酮增多症和类癌综合征）；代谢营养性（维生素D或E缺乏、尿毒症、肝功不全、吸收不良和周期性麻痹）；电解质紊乱（高钠、低钠、高钾、高钙、低钙、低磷、低镁血症）。患者无以上疾病相应的特点，血结合型或游离型T3及T4，肝肾功能和电解质均正常，故可排除继发性代谢性肌病。原发是因某些糖原、脂类、嘌呤或线粒体的先天性代谢异常，使维持肌肉活动所需的ATP供应异常的疾病。主要包括糖原代谢异常（包括磷酸肌酶、肌酸激酶6、磷酸果糖激酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸甘油酸酶、乳酸脱氢酶和酸性麦芽糖酶缺乏等）、脂类代谢异常（遗传性或获得性肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症、脂肪酰乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症、肌腺苷酸脱氨酶缺乏症）和线粒体肌病。它们的共同特点是往往因肌肉疼痛、疲乏、发僵、无力或痉挛而不能耐受运动，休息时无明显症状。可轻活动，在长时间的较强运动时出现肌无力，短暂休息皆可恢复运动。往往有肝肾肿大，发育迟缓，血清CK增高，血糖低，血尿酸增高，血脂高或血酮体阳性。主要的鉴别肌活检及组化或酶的染色才能证实。根据患者的临床特点推测患者以肌腺苷酸脱氨酶缺乏症可能性较大。该病在临床上最常见。由于该酶的缺乏，打破了嘌吟核苷酸循环，肌肉活动时消耗的ATP不能马上恢复，因而不能耐受运动，运动后出现肌痉挛和肌痛，休息时无症状，症状逐渐加重，CK、肌电图或肌活检常为正常，只有组化或酶的染色才能证实。
丁医师患者主要表现为易疲劳、肌痛和肌无力，进展缓慢。定性为肌肉病变，定位代谢性肌病。患者肌肉缺血，运动乳酸试验发现运动后血乳酸有明显升高，这可以排除糖原累积症（除酸性麦芽糖缺乏症外），加上运动后血丙酮酸变化不大，吸乳酸及丙酮酸比值增大（正常4~17），进一步支持线粒体肌病。乳酸、丙酮酸比值增大是筛选线粒体肌病最敏感的指标。线粒体肌病种类很多，根据生化异常而把线粒体肌病分为5类。I类：传递障碍（肉毒碱棕榈转移酶缺乏症、肉毒碱缺乏症）；Ⅱ类：底物利用障碍（丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症，p氧化障碍）；III类：三羧酸循环障碍（延胡索酸酶缺乏症、α酮戊二酸脱氢酶缺乏症）；Ⅳ类：氧化磷酸化偶联障碍（Luft综合征，即骨骼肌线粒体脱偶联障碍）；V类：呼吸链障碍（复合物I、Ⅱ、III、Ⅳ或V缺乏症，呼吸链成分联合缺乏）。根据本患者临床特点、肌活检电镜结果以及肉毒碱治疗有效，考虑为原发性肉毒碱缺乏症。从狭义上来说，本病属脂质沉积性肌病；而从广义上说，属线粒体肌病。其病变部位可能位于细胞膜至线粒体膜上，直接影响肌细胞对肉毒碱摄取和利用。但难以解释是肌电图无肌源性损害，这可能与本病的临床或生化方面存在许多异质性有关。临床上这类肌病常误诊为多发性肌炎、重症肌无力、进行性肌营养不良、糖原沉积性肌病或类固醇性肌病等，值得重视。
（解放军总医院吴建红等）
