光绪十五年（公元1889年）七月十二日，52岁的张之洞调补湖广总督，迈入他一生的重要阶段。从此后，直到光绪三十三年（公元1907年）九月晋京入参军机，除两次暂时留署两江、驻节江宁外，他一直总督湖广。张之洞督鄂的二十年，是他成熟而又精力充沛的二十年。他以湖北为舞台，倾注了一生的心力。张之洞在70大寿时的一首诗中这样写道：不辞霜鬓与灰心，庙略坚强挽陆沉。
雄峻直辕通日月，困穷筚路启山林。醯鸡久笑江神劣，精卫安知海水深。
方悟离乡庄舄老，劳歌已作楚人吟。张之洞以湖北为第二故乡，竭智尽力，从练湖北新军到办实业救国，再到兴办教育，无一不留下他深深的足迹。
十几年的疆吏生涯，张之洞从中深深体悟到练兵至关重要。在山西、两广，他都萌发过编练新军的念头，但都化成泡影。甲午战争的惨败，也使军制改革提上日程。张之洞主张运用近代军事原理训练、组建新型军队，以取代绿营、防营等旧式武装。在他暂署两江期间所编练的“江南自强军”，已表现出完全不同于旧式军队的崭新气象。
光绪二十二年（公元1896年）初，张之洞从两江返任湖广，以更大的热情、更大的规模编练湖北新军。他以从两江调回的护军营为基础，招募新军，组建护军前营、后营及工程队一哨。他还聘请德国军官、日本军官任教习。在张之洞亲自督练下，湖北新军兵强马壮，训练水平居全国一流，这是清末仅次于保护京师的北洋六镇的最强大新军。后来湖北新军中出现革命倾向却是张之洞所始料不及的。
“湖北新政”中振兴实业更是他一生心血和思想的体现。他在湖北倾全力兴办近代机器工业，排除万难，终于在武汉建立起包括冶金、矿业、军工、纺织等行业的门类比较齐全的近代工业体系。尽管其中一部分企业因衙门作风充斥，经营状况虽不尽如人意，但毕竟奠定了民族近代工业的根基。
汉阳炼铁厂是亚洲第一家大型钢铁联合企业，《中国十大矿厂记》描绘道：“化铁炉之雄杰，碾轨床之森列，汽声隆隆，锤声叮叮，触于眼帘，轰于耳鼓者，是为二十世纪中国之雄厂耶！”但张之洞也有失误之处，他凭藉主观愿望行事，先购机，后找矿。等到英商提供的贝色麻炼钢炉运到，才发现准备投料的大冶铁矿石含磷量高达0.25%，而酸式炼钢法设计的贝色麻炉无法除去如此数量的磷成分，必须改用碱法马丁炼钢炉，仅这个失误，就造成了巨大浪费。煤矿供应，问题更大。张之洞聘请德、比等国的矿师巡访矿源，最后选定大冶王三石、江夏马鞍山投资开矿。结果王三石矿挖出大水，只得停工。马鞍山矿产量少，含硫磺过多，不太适合炼焦之用，最后进口焦炭，不仅费用昂贵，而且无法保证供应。在工厂管理方面，也有许多弊病，上上下下一派衙门作风，冗员充斥，互相推诿。后来汉阳炼铁厂交与盛宣怀商办。
张之洞在创办汉阳炼铁厂过程中虽有种种失误，但他筚路蓝缕，以启山林的开创之功是决不可抹煞的。张之洞创建的湖北枪炮厂生产的步枪“汉阳造”，直到本世纪中期，仍是中国的主要步兵武器。除此外，张之洞还兴建了湖北布、纱、丝、麻四局，这构成了比较完整的近代纺织工业体系。张之洞不仅兴办了钢铁、军工、纺织大型企业，还兴办了白沙洲造纸厂、湖北针钉厂、武昌制革厂、湖北毡呢厂、湖北砖厂等中小型工厂。
张之洞除致力于官营实业的兴办外，对民营工商业也扶助提携，给予优惠创办条件。他认为：“日后中国岂能以兵存，仍是以商存耳。”由于他实行比较开明的工商业政策，武汉迅速成为当时仅次于上海的全国第二大民营产业中心和商埠。为了扶植民营工业，张之洞与武汉地区的民资巨头保持密切联系，他很赏识汉口巨商宋炜臣（公元1866年～1920年），为他提供多方便利。为了振兴民营商业，他开办了汉口商务公所，设立了汉口商务局，创办了两湖劝业场等，使武汉三镇的商业有了长足进步。
张之洞还与晚清铁路事业的开拓密切相关。铁路在中国的出现，经历了一个十分艰难的过程。光绪二十一年（公元1895年），张之洞请求修筑芦汉铁路。他成立铁路总公司以筹措经费，又推荐盛宣怀为铁路督办大臣。公元1905年，芦汉铁路全线通车，成为我国腹地最重要的南北交通干道。芦汉铁路的开筑，刺激了全国铁路事业的发展。粤、湘、鄂三省绅商提出由他们自行集股，修筑粤汉铁路。张之洞不反对修路，但主张官督商办。张之洞没有能亲眼看到钢铁巨龙奔驰在洞庭湖滨、五岭山麓，但他为修筑粤汉铁路付出的劳作，支持三省绅商收回路权的举动，在铁路史上留下了重要一笔。
张之洞曾说：“国势之强弱在人才，人才之消长在学校。环球各国竞长争雄，莫不以教育办兴邦之急务。”
十九世纪六十年代以后，东西方文化的碰撞日益激烈，传统封建教育的弊端也日益显露。张之洞在编练新军、兴办实业的过程中，常常感到通晓时务人才的缺乏，于是萌发了改革传统教育的想法。
在公元1890年～1986年，张之洞为了改变当时空疏的学风，改造了经心书院，并创办了两湖书院。这一时期为“书院时期”。从公元1897年开始，他又在书院原有的经学、史学、文学之外，加入舆地、算学、格致、体操等新科目，同时又兴建了一批专业学堂，这一段为“书院改章时期”，1902年以后，他兴办了一系列近代学校，包括普通教育、军事教育、实业教育。此为“新学制时期”。
张之洞在湖北的教育兴革，在全国处于领先地位。他创立的湖北方言学堂后来发展成国立武昌高等师范学校、国立武昌大学，是今天著名学府武汉大学的前身。张之洞还热衷于派遣学生出国留学。光绪三十三年（公元1907年）统计，湖北派出的留日学生占全国各省的四分之一。
“湖北新政”，是张之洞一生的心血所在。
