官场上，阮大铖初试牛刀，便获全胜，自是喜不自禁。得意之余，造《百官图》，取悦魏忠贤。他机敏猾贼，老谋深算，颇知进退。时东林势盛，阴虑其攻击自己，为长远计，忍痛割爱，放弃苦心谋到的高官，任职不到一个月，便请急归，使魏大中掌吏科，以缓和同东林党的矛盾。阮表面向东林示和，内心却恨东林入骨，私下曾对关系密切的人说：“我还能善归，不知左氏能怎样？”
天启初年，内阁成员大多为万历进士出身的东林党人。齐、楚、浙三党的腐败官僚为争权夺利而联合起来打击东林党人。魏忠贤与熹宗乳母客氏狼狈为奸，欲专断国政，也视东林党人为眼中钉，“欲杀尽异己者”，但苦于势孤。这时，巡按淮、扬御史崔呈秀贪污案发，求助东林党被拒绝，转投魏忠贤。二人彼此需要，一拍即合，崔呈秀不仅无虞，反而升至兵部尚书兼左都御史，而魏忠贤则喜“得外廷为助”。自此，他们内外勾结，培植党羽以对抗东林党。在他们的蒙蔽下，熹宗已不信任东林党入。被阉党视为“东林党魁”的内阁首辅叶向高，被迫卸职，中书汪文言因“封疆案”而下狱。东林党人奋起抗争：都察院左都御史杨涟上疏弹劾魏忠贤24大罪，请熹宗立斩魏忠贤以正纲纪；都察院左佥都御史左光斗也上疏弹劾魏忠贤32项可斩之罪；继而吏科给事中魏大中、御史黄遵素等70余人交章揭发魏阉种种劣行。魏作困兽斗，欲杀东林党人。阮大铖久怀报复之心，而不轻举妄动，见时机成熟，便俗借魏之刀而杀异己。伙同徐大化向魏阉献上一计：将汪文言打死，伪造其供状，诬陷杨涟，左光斗，魏大中、顾大章、周朝瑞、袁化中等六人在“封疆案”中收受熊廷弼的贿赂。汪死，无对证。事关封疆，杀之有名。由此制造了有名的“六君子”案。六人被下到镇抚司，除顾大章自尽狱中外，其余5人皆死于酷刑之下。灭绝人性的许显纯，用刑之酷，令人发指，5人死状，惨不忍述。
经此大狱，阉党日盛，迫害东林无所顾忌，竟以“反魏”为名，再兴冤狱，一时被杀者不计其数。东林名人周起元、周顺昌、缪昌期、周宗建、李应升、黄遵素，被逮下狱，酷刑致死，高攀龙被迫自尽。
在这两次大狱中，阮大铖不仅借刀杀人，而且以笔杀人，曲尽迎逢之能事。阉党四出搜捕东林党人，阮就夜以继日地编写出《点将录》，尽列东林及不合己意者的名单，唆使魏阉按图索骥。天启五年，阮又主持编写《东林党人榜》，揭示各省各府。又唆使印行《天鉴》、《同志》、《禾弟稗》、《点将》、《蝇蚋》、《蝗蝻》等7录，捏造事实，宣传东林之“罪”，为魏阉迫害东林制造舆论。又秉承主子之意，伙同霍维华等主编《三朝要典》，进一步打击东林党人，凡与《三朝要典》意见不一，或替杨、左说公道话者，一律以莫须有的罪名处死。
东林党经此浩劫，元气大伤，而阉党则气焰熏天。魏忠贤被封为肃宁侯，称为“九千岁”，崔呈秀晋兵部尚书，刽子手许显纯做太子保，阮大铖为太常少卿，等等。魏的党徒有“五虎”、“五彪”、“十狗”、“十孩儿”、“四十孙”等名目，其势已达登峰造极的地步。
