5-氟尿嘧啶在体内也可形成5-氟尿嘧啶核苷酸与尿嘧啶竞争参与上述生化反应。但由于氟—碳键非常稳定，不像尿嘧啶的5-H容易离去，因此形成的与辅酶F和胸苷合成酶的稳定复合物，能抑制体内胸腺嘧啶核苷酸的合成，影响DNA的复制。5-氟尿嘧啶以这样的机理抑制肿瘤的生长，同样它也抑制了一些生长快的正常细胞的生长，因此也有明显的毒性。
1951年，柏格曼（Werner Bergman）教授等人从佛罗里达浅水滩的海绵中，分离出一种胸腺嘧啶的衍生物。4年以后他们又分离出尿嘧啶的衍生物并测定了这些化合物的化学结构，发现它们的结构酷似核苷，只是脱氧核糖的氢为羟基所取代。由于结构与DNA的碱基相似，他们认为这些化合物可能有抗肿瘤的作用。实验结果表明，其中之一阿糖胞苷有很强的抗癌活性，临床上用于治疗急性白血病特别有效。以后他们用化学合成的方法合成了阿糖胞苷，它的一个称为环胞苷的中间体经实验与阿糖胞苷的作用相同，可能是它在体内被水解开环成为阿糖胞苷的缘故。
阿糖胞苷的抗癌机理与5-氟尿嘧啶不同，它是掺入到DNA的合成之中形成没有生理功能的大分子化合物，能导致癌细胞的死亡，故把这类作用机制称为“致死合成”。它对正常细胞也有毒性，因此，应用到一定程度，出现毒性症状时就要停止用药。
对5-氟尿嘧啶的结构进行改变后，人们又发现了一些毒性较轻的抗癌药，这里就不一一介绍了。
（四）顺铂的发现
顺铂作为一种有效的抗癌药物，它的发现过程是一个曲折而有趣的故事。
1961年，物理学家罗森堡（B.Rosenberg）应聘去密西根州立大学建立生物物理系。罗森堡对生物学是个外行，他需要从头学起。他常常把生物学的一些现象与物理现象联系起来，当他从显微镜下观看到细胞的有丝分裂的丝状物时，就想起这种形状非常像电场或磁偶极场的方向图，只要把铁粉撒在一个磁棒上方的纸面上，就能看到这种图形。
细胞分裂与电磁场本来是没有相似之处的，但是罗森堡根据表面上相似的现象把两者联系了起来，他认为也许细胞的有丝分裂中有类似偶极子的物质参加。如果真是这样，那么用一个具共振频率的电磁辐射去影响这种偶极子，就会影响细胞的分裂。他设计了一个实验来证明他的设想。他装置了一个细胞连续培养器，在培养室里安装一对铂电极。选择铂作为电极是一种传统的做法，因为铂是惰性的，可以排除电极金属的影响。他还用一个音频放大器给电极通电，放大器的输入频率由一个音频振荡器决定。培养室的阻抗与放大器的输出阻抗完全匹配。这种设计是完全合理和无可挑剔的。为了预测测量的可信性和校正测量仪器，他用大肠杆菌来检查仪器是否正常。因为大肠杆菌属原核细胞，而原核细胞在分裂时没有丝状分裂。这是由一个错误的联想而提出的错误的设想，然而实验的结果却导致一个重要的发现。
罗森堡把大肠杆菌放在细胞培养器内，待大肠杆菌生长稳定后就通电，以观察电场对大肠杆菌的生长有无影响。大肠杆菌呈长2～5μm，直径为1μm的短杆状，但是在通电以后却变成300倍长的丝状体，这是为什么？是不是电场的影响？为了证明这点，他更换了电极，如果是电场的影响则换什么金属做电极都会是一样的。这一变更是个很重要的步骤。当他换用别的金属为电极时，就没有出现这种怪现象。问题出在铂电极上。铂电极已经用了上百年，谁也没有怀疑过铂电极的稳定性。眼前的实验结果不得不使他们怀疑铂电极是否是惰性的了。不过铂在水中或无机盐水溶液中通电没有发生溶解的现象，原因可能出在培养液中有能促使铂溶解的物质。他请化学家分析培养液，发现其中含有含铂的化合物，可能是六氯合铂（Ⅳ）酸铵\[（NH4）2\[PtCl6\]\]。形成这个化合物是完全有可能的，因为培养液中含有氯化铵。究竟是什么物质能促使铂形成这个化合物，他没有去探究，而是急于证实六氯合铂（Ⅳ）酸铵是否是使大肠杆菌变为丝状体的物质。他把这种化合物加入到培养液中，可惜没有出现丝状化现象，只出现了杀菌的现象。有趣的是，把配制的六氯合铂（Ⅳ）酸铵溶液放置一段时间后再试，居然有丝状物出现，只是没有那么长的丝状。这表明不是六氯合铂（Ⅳ）酸铵本身而是它的分解产物具有使大肠杆菌丝状化的作用。
那么分解成什么化合物了呢？罗森堡发现光照是必要的条件。便把（NH4）2\[PtCl6\]用紫外光照射，发现最后生成了\[Pt（Ⅳ）（NH3）2Cl4\]。他分离出这个化合物并用它做细胞培养试验，证明它就是使大肠杆菌丝状化的物质。化学家合成了四氯合氨铂（Ⅳ），用它做试验，并没有出现丝状化现象。这究竟是怎么回事？罗森堡莫名其妙。两种组成相同的化合物，生理作用却完全不同，说明它们可能不是同一种化合物，很可能是异构体，因为\[Pt（Ⅳ）（NH3）2Cl4\]可能存在两种异构体，即顺式和反式。反式异构体的稳定性比顺式高，因此化学合成的产物是反式异构体。
罗森堡用顺式和反式异构体分别进行实验，发现顺式异构体有使大肠杆菌丝状化的作用。他又合成了二价铂的化合物即二氯二氨合铂（Ⅱ），结果也是顺式有这种活性而反式异构体没有活性。这说明不仅是铂（Ⅳ）有这种作用而且铂（Ⅱ）也有这种作用。
罗森堡等人如果就此结束他们的研究，则顺铂用作抗癌药就不可能被发现。关键是他们的“联想”思索，把顺铂点石成金。
使细菌丝状化的化合物在以前也发现过，即氮芥。氮芥造成细菌丝状化后，把细菌放回不含氮芥的培养液中，不能恢复正常。而顺铂造成的丝状化却可以恢复正常。氮芥有很强的抗癌作用但毒性也很强，顺铂是不是也会有抗癌作用呢？如果有，它的毒性会不会比氮芥弱呢？这是一种推理的设想。于是他们把顺铂进行抗癌试验，发现所有的顺式铂的络合物都有抗癌作用，而反式没有。美国的NCI（国家癌症研究所）也得到相同的结果。临床试验表明，顺铂对睾丸、卵巢、膀胱等生殖系统癌症以及乳腺癌、恶性淋巴瘤、头颈部瘤和白血病均有疗效，而且对于已对甲氨喋呤、氮芥类产生耐药性的癌症也有疗效。从1969年发表它的抗癌作用到现在，二氯二氨合铂一直是一种重要的抗癌药物。它对正常细胞也有一定毒性，尤其是对肾脏毒性更大。为了克服顺铂的毒性，需要大量的输液和让病人饮大量的水，使顺铂在尿中的浓度降低，以减轻对肾脏的毒性。此外，人们对顺铂类化合物进行结构改造，产生了大量的铂络合物，发现了一些比二氯二氨合铂毒性低的化合物，例如顺式硫酸环己二胺合铂、顺式环丁二羧酸二氨合铂。它们对肾脏的毒性均较二氯二氨合铂弱。顺式环丁二羧酸二氨合铂又称碳铂，是第二代顺铂的络合物。
对顺铂类化合物抗癌机理的研究发现，它可以与DNA的碱基交联，既可在单链中与两个碱基反应，也可以在双链中与碱基反应，如图4-4所示。
顺铂类化合物的抗癌机理是否只是作用于DNA，还有没有其他的作用靶点，是一个需要继续研究的问题。顺铂对肾脏的毒性，是通过作用于蛋白质来体现的。顺铂对癌细胞的蛋白质是否也会产生作用？近期的研究表明，顺铂作用于膜蛋白是完全可能的。这方面的研究还在继续深入。
图4-4 顺铂与DNA的几种作用方式
（五）天然抗癌药
人类应用自然界存在的物质与疾病作斗争，是具有悠久历史的。自然界也存在着癌症的克星，但真正发现有效的抗癌药物还是近四五十年的事。
人们曾想到从微生物产生的抗生素中寻找有效的抗癌药。第二次世界大战结束后，人们对已经发现的抗菌抗生素用180-肉瘤（S-180）来筛选，只发现少数几个品种有抗癌作用，但没有一个能够达到有实用意义的活性水平。1949年，布罗克曼（Hans Brockmann）从一种链霉菌发酵液中分离出放线菌素C，他把它送到德国的拜耳制药厂去做抗癌筛选。1952年，有关放线菌素C对一些淋巴肿瘤有效的报道问世，人们将其用于治疗何杰金氏病。以后人们又发现放线菌素C是一种混合物，主要由三种成分组成，就把它们分别命名为放线菌素C1，C2，C3。这种药后来被更有效的药物所代替。
