“学习目标”
1、知道胰岛素的作用、应用、不良反应以及几种胰岛素制剂的特点。2、能正确选择磺酰脲类及双胍类的药物，并注意本类药物不良反应。3、学会正确使用胰岛素。
“相关知识链接”
糖尿病（diabetes）是由于胰岛功能减退而引起碳水化合物代谢紊乱的代谢障碍性疾病。主要特点是血糖过高、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦、疲乏。糖尿病是一种最常见的慢性病。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。糖尿病在我国的发病率达到2%，据统计，已确诊的糖尿病患者达4000万，并以每年100万的速度递增。糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病。其中1型糖尿病多发生于青少年，其胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。2型糖尿病多见于30岁以后中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，病因主要是机体对胰岛素不敏感（即胰岛素抵抗）。研究发现胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90%以上，可能是2型糖尿病的发病主要因素之一。目前认为引起1型糖尿病的因素是：自身免疫系统缺陷；遗传因素；病毒感染是诱因；其他因素：如牛奶、氧自由基、一些灭鼠药等。2型糖尿病的因素是：遗传因素；肥胖；年龄；年龄也是2型糖尿病的发病因素。有一半的2型糖尿患者多在55岁以后发病。高龄患者容易出现糖尿病也与年纪大的人容易超重有关。现代的生活方式：吃高热量的食物和运动量的减少也能引起糖尿病。
美国糖尿病学会（ADA）和世界卫生组织（WHO）于1996年和1997年先后提出了对现行WHO1980～1985年的诊断和分型的修改。WHO1999年咨询报告和国际糖尿病联盟-西太区（IDF-WPR）委员会正式认可了这些修改。中华糖尿病学会也于1999年正式采用这一新的诊断标准和分型，并于当年开始实施。
《世界卫生组织1985年制定的糖尿病诊断标准》符合下列之一者可诊断为糖尿病：1、有典型糖尿病症状，任意时间血糖高于11.1mmol/L（200mg/dl）。2、查空腹血糖时，两次或两次以上高于7.8mmol/L（140mg/dl）。3、空腹血糖不超过7.8mmol/L，怀疑为糖尿病者，可做口服葡萄糖耐量试验，服糖后2小时血糖超过11.1mmol/L。若无糖尿病症状，尚需另有一次血糖超过11.1mmol/L。上述血糖值为静脉血浆葡萄糖浓度。有典型糖尿病症状（多尿、多饮和不能解释的体重下降）者，任意血糖≥11.1mmol/L或空腹（FPG）≥7.0mmol/L，为糖尿病患者。空腹血糖（FPG）＜6.11mmol/L并且餐后2h血糖（2hPG）＜7.77mmol/L，为正常。餐后2h血糖（2hPG）＞7.77mmol/L，但＜11.1mmol/L时为糖耐量损伤（IGT），空腹血糖（FPG）≥6.11mmol/L，但＜6.99mmo/L时为空腹血糖损伤（IFG）。医生在作出诊断时往往要结合临床症状加以考虑，如果有症状只要有一次空腹或餐后血糖达到上述糖尿病诊断标准，就可以判定为糖尿病。如果完全没有糖尿病症状，就需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才可以判为糖尿病。
“摘要”
抗糖尿病药主要包括胰岛素和口服降糖药。胰岛素是调节糖代谢，使血糖维持于正常水平的重要激素，用于糖尿病的治疗。口服降糖药包括磺酰脲类及双胍类。磺酰脲类药物可作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而降低高血糖和正常血糖，另有降低胰岛素代谢、增强靶细胞对胰岛素的敏感性、影响水排泄及凝血功能；双胍类不刺激胰岛素β细胞释放胰岛素，对正常人血糖无影响，但对糖尿患者则可使血糖明显降低。
第一节 胰岛素
胰岛素（insulin）是由胰岛β细胞分泌的由51个由氨基酸组成的小分子蛋白质，主要结构为A、B链通过二硫键以共价键相连。A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基。
“体内过程”
……口服无效。皮下注射吸收快，腹壁与前臂外侧皮下注射为吸收最快。为延长作用时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后缓慢释放吸收。为混悬剂。普通胰岛素在急救酮症昏迷病人时可采用静脉给药，其余只能采用皮下注射。
“作用与临床应用”
胰岛素主要是调节糖代谢，是使人体血糖维持正常水平的重要激素，并对脂肪和蛋白质代谢有调节作用。
1、调节糖代谢一是增加血糖去路：促进血液中的葡萄糖进入细胞内，加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存；二是抑制糖原分解和异生，减少糖的来源。结果血糖浓度下降。
2、调节脂肪代谢：促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和其代谢物酮体的生成，增加脂肪酸的转运，使其利用增加。
3、调节蛋白质代谢：增加氨基酸进入细胞内，加速蛋白质的合成，抑制其分解。
4、对钾离子转运的影响：激活细胞膜Na+，K+-ATP酶，促进钾离子向细胞内转运，增加细胞内钾离子的浓度，有利于纠正细胞缺钾症状。临床主要应用于糖尿病的治疗，是治疗I型糖尿病的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。对酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常。对昏迷患者的治疗原则是立即静脉滴注足量短效胰岛素，以纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾。胰岛素与ATP及辅酶A组成能量合剂用于2型糖尿病合并肺结核、肿瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾病患者的辅助治疗。
“不良反应与用药观察”
1、低血糖。大多由于胰岛素过量或未按时按量进食或运动过多等诱因引起。最早表现为饥饿感、脉搏增快、出汗、心悸、烦躁等症状；严重者可出现共济失调、震颤、昏迷或惊厥、休克，甚至死亡。注意及早发现和摄食，或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。必须注意鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。2、过敏反应轻者出现注射部位瘙痒、肿胀、红斑，少数出现荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。3、耐受性。
“注意事项”
1、剂量。视病情而定。给1个单位的胰岛素，在24小时内可排除尿糖为2-4g，3-4/d，饭前30min皮下注射。2.配伍。与普奈洛尔合用时，易发生低血糖。
“制剂与用法”
超短效胰岛素：吸收快，血清达峰时间1h。皮下注射后即进餐。100U/ml。
短效胰岛素（普通胰岛素）40U/ml；100U/ml，皮下注射后30min开始降血糖，作用持续5-7h。可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴。3-4/d，中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）：40U/ml，胰岛素与鱼精蛋白二者的比例为1：1，皮下注射后1.5-2.0h开始降血糖，作用可持续18h左右。1-2/d，长效胰岛素（鱼精蛋白锌胰岛素），40U/ml，只能用于皮下注射，不能静脉注射。皮下注射后3—4h开始起作用，14—20h作用最强，维持时间24—30/h。
口服降血糖药由于胰岛素必须注射给药，应用极不方便，为此人工合成了一些口服易吸收的降血糖药，目前常用的有磺酰脲类药、双胍类药、α葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药及非磺酰脲类胰岛素促分泌药共五类。
一、磺酰脲类药。磺酰脲类药物已有很大发展，品种比较多。
第一代药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide，甲糖宁）、氯磺丙脲（chloropropamide）。
第二代药物有格列本脲（glibenclamide，优降糖）、格列喹酮（gliquidone，糖适平）、格列齐特（glicazide，达美康）、格列吡嗪（glipizide，美吡达）、格列波脲（glibornuride）等。
其降血糖作用呈现增强趋势。从数十倍至数百倍。磺酰脲类药物与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。
“作用与临床应用”
1、降血糖。磺酰脲类药物也可降低正常人的血糖，但对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺的动物无效。该类药物还可降低胰岛素代谢，增强靶细胞对胰岛素的敏感性，促进生长抑制素释放，减少胰高血糖素分泌。主要用于胰岛功能尚存的2型糖尿病饮食控制无效者。
2、对水排泄的影响氯磺丙脲有抗利尿作用，使患者尿量明显减少，但不降低肾小球滤过率，这是促进抗利尿激素分泌和增强其作用的结果，用于尿崩症的治疗。甲苯磺丁脲无此作用，而格列本脲则有利尿作用。
3、对凝血功能的影响第二代磺酰脲类药物可使血小板数目减少，黏附力减弱，降低微血管对活性胺类的敏感性，对预防或减轻糖尿病患者微血管并发症有一定辅助改善作用。
4、胰岛细胞瘤的诊断此种病人在静滴甲苯磺丁脲钠盐1.0g（溶于200ml生理盐水）后2分内血糖明显下降，维持3小时左右，反应特异，可作诊断用，但须防止严重的低血糖反应。
“不良反应与用药观察”
1、消化系统症状。有胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻、皮肤过敏、粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸，多在1～2月内发生；少数有白细胞、血小板减少及溶血性贫血。
2、低血糖症。新型磺酰脲类较少引起低血糖症。较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。该类药物引起的低血糖属持久性，可持续数日，需反复注射葡萄糖解救。
3、中枢神经系统症状。大剂量可引起中枢神经系统症状，如嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱。
4、其他。长期应用磺酰脲类可引起甲状腺功能低下，应予重视。在动物实验中，大剂量时曾见畸胎。
“注意事项”
1、哺乳妇女与孕妇禁用；2、定期检查血常规；3、老人及肝、肾功能不良者慎用；4、不宜饮酒；5、能与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、雷尼替丁、西米替丁、双香豆素、磺胺类、丙磺舒合用，产生低血糖反应。此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。
“制剂与用法”
甲苯磺丁脲片剂：0.5g/片。0.5～1.0g/次，2/d。控制后逐渐减量，约0.5g/次，2/d。氯磺丙脲片剂：0.1g/片。治疗糖尿病，0.2～0.3g/次，1/d，控制症状后逐减用量。治疗尿崩症，0.1～0.25g/日。格列本脲片剂：2.5mg/片。开始时2.5mg/d，逐渐增量，但不能超过15mg/d，待增至每日10mg时，应分早、晚两次服，至出现疗效减量，至2.5～5.0mg/d维持。格列吡嗪片剂：5mg/片。初用2.5～5mg/日，需要时每3～5天增加2.5～5mg/d，最高可达30mg/d。剂量超过10mg/d时应分2～3次服用。老年患者酌减用量。格列齐特片剂：40mg/片，或80mg/片。最初剂量为40～80mg/d，可逐渐增至320mg/d。
二、双胍类国内常用的药物有苯乙福明（phenformin，苯乙双胍）和甲福明（metformin，二甲双胍）。
“作用与临床应用”
双胍类的降血糖作用与磺酰脲类完全不同，它不刺激胰岛素β细胞释放胰岛素，对正常人血糖无影响，但对糖尿病患者则可使血糖明显降低。其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖，降低血中胰高血糖素水平。用于单用饮食控制无效的轻、中型糖尿病患者，尤其肥胖病例。常与磺酰脲类或胰岛素合用。如单用磺酰脲类无效者，加用该类药物常可有效。
“不良反应与用药观察”
不良反应较磺酰脲类多见。甲福明比苯乙福明不良反应少。一般不良反应如口中金属味、口臭、胃肠刺激，发生率较磺酰脲类为高。为防止出现低血糖反应，宜从小量开始，血糖控制到接近正常时，其降糖作用减弱，引起低血糖的机会减少。严重的不良反应是乳酸性酸血症，酮尿症及酮尿，与其增加无氧酵解而不增加有氧氧化有关。苯乙双胍的发生率高达50%，发生后的死亡率也高。原有心、肝、肾疾患者尤易发生，故发现酮尿时应立即检查血糖，以鉴别是病情加重还是双胍类的毒性。
“注意事项”
有慢性心、肝、肾疾病患者及孕妇禁用。该类药物因毒性较大，现已少用。
“制剂与用法”
甲福明片，0.25g/片。0.25～0.5g/次，3/d，饭后服。视病情调整剂量。苯乙福明片剂：25mg/片或50mg/片。初用25mg/次，2～3/d。视病情可每日增加25mg，至合适剂量维持。
三、α葡萄糖苷酶抑制药
α葡萄糖苷酶抑制药是一类新型口服降血糖药，其中阿卡波糖（acarbose）及伏格列波糖（voglibose）已用于临床。其降血糖机制是：口服后在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收，使血糖峰值降低。临床主要用于轻、中度2型糖尿患者。对应用磺酰脲类或胰岛素治疗而效果不佳者，加用阿卡波糖常可明显降低餐后血糖，使血糖波动减少，减少磺酰脲类或胰岛素的用量。主要副作用是胃肠道反应，来自碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，因而有腹胀、嗳气、肛门排气增多，甚至有腹泻，多数情况下不影响治疗。但溃疡病、肠道炎症患者不宜使用。四、胰岛素增敏药该类药物主要是增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降低血糖作用，多为噻唑烷二酮的衍生物，如罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。其改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖活化受体，调节胰岛素反应性基因的转录有关。主要用于2型糖尿病患者。该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛等。五、非磺酰脲类胰岛素促分泌药瑞格列奈（repaglinide）是氨基乙酰基苯甲酸衍生物，是一种新型的胰岛素促分泌剂，该药为新型的非磺酰脲类口服降血糖药，但它也能有效地刺激胰岛素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。其降糖作用比格列本脲强3～5倍，口服吸收迅速，在肝内代谢，持续时间短，给药灵活，集中作用于餐后葡萄糖的负载，以降低与饮食有关的血糖浓度，适用于降低2型糖尿病患者的餐后血糖。瑞格列奈不良反应少，常见的不良反应包括低血糖、头痛和腹泻等。
“师生互动”
问题设计1：胰岛素从哪里来？是通过什么方式对血糖进行调节的？问题设计2：如何正确使用胰岛素？讨论：1，2型糖尿病与抗糖尿病药的选择。
“本章小结”
胰岛素是治疗I型糖尿病的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。对酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常。目前只能注射给药，注意过敏反应。口服降血糖药常用的是磺酰脲类和双胍类，具有使用方便的优点，主要用于2型糖尿病患者的治疗。应用时要注意对高危人群的影响，有慢性心、肝、肾疾病患者禁用；哺乳妇女与孕妇禁用；定期检查血常规；老人及肝、肾功能不良者慎用；同时还要注意病情状态与剂量调整。
刘书华
