“学习目标”
1、知道常用镇痛药的药物名称及其特点；2、会根据药物特点与疾病状况如疼痛的程度等正确选择和合理使用吗啡、哌替啶、美沙酮、曲马朵、布桂嗪等；3、能够根据病人用药后出现的症状表现判断所发生不良反应的类型及程度，并给予相应的正确处理。
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吗啡属典型的阿片受体激动剂——阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片（鸦片）中提出的主要生物碱，占7%～14%。其颜色可因纯度不同而呈白色、浅黄色或棕色。1803年，德国学者Sertüner首次从阿片中分离提取，并命名为吗啡。
“相关知识链接”
在2005年8月25日出版的国际权威学术期刊《细胞》上，上海科学家张旭博士等宣布：让吗啡等阿片类镇痛药物药效降低、产生耐受性，甚至令人嗜药成瘾的“元凶”就是P物质。人体内的阿片受体在痛觉神经元表面严阵以待，执行镇痛指令。其中μ（mu）受体勤勤恳恳发挥镇痛作用，而P物质却带领δ（delta）受体找到并干扰前者发挥作用，降低镇痛作用，同时增加人体对镇痛剂的耐受性。此发现将为今后开发药效强、副作用小的新型镇痛药提供全新理论基础。
“摘要”
镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，在不影响意识和其他感觉的情况下，选择性地消除或缓解痛觉的药物，也叫中枢性镇痛药。目前临床上常用的镇痛药有阿片生物碱类镇痛药和人工合成的阿片类镇痛药，镇痛作用强，且可减轻由疼痛产生的情绪反应，及防止因疼痛引起的生理功能紊乱。但反复应用易产生身体依赖（成瘾）性，故又称成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药，应按照麻醉药品管理办法管理与使用。
“镇痛药的作用机制”
疼痛是机体在受到伤害性刺激后所产生的一种保护性反应，是由疼痛感受器、传导神经和疼痛中枢共同参与的生理防御机制。现已证明，在体内存在着天然“抗痛系统”，其由脑啡肽神经元、内阿片肽、阿片受体共同组成，参与痛觉感受的调控。生理状态下，中枢神经系统内的脑啡肽神经元释放出内阿片肽，激动位于痛觉初级传入神经元末梢上的阿片受体，使其释放的致痛因子-P物质释放减少，不能有效兴奋痛觉接受神经元上的P物质受体，从而阻碍痛觉冲动向中枢的传导，发挥镇痛作用，调节人体的痛觉感受功能。
疼痛与内源性抗痛到目前为止，已经确认阿片受体至少有μ、δ、κ及σ4型，某些受体还可以再分为若干亚型，其在脑内分布广泛而不均匀。
镇痛药作为外源性的阿片受体激动剂，与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，增强脑内“抗痛系统”的功能，从而发挥镇痛效应。
第一节 阿片生物碱类镇痛药
吗啡（Morphine）
“体内过程”
口服易吸收，但首关消除明显，生物利用度低，常注射给药。吸收入血后迅速分布于全身组织，仅少量通过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥药理作用。吗啡亦可通过胎盘屏障进入胎儿体内。本药主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，由肾排泄，也有少量经乳汁排泄。t1/2为2.5～3h。
“作用与临床应用”
吗啡主要作用于中枢神经系统、心血管系统及内脏平滑肌。
1、中枢神经系统作用透过血脑屏障的吗啡，激动不同脑区阿片受体的不同亚型，呈现多种药理效应。
（1）镇痛作用：吗啡通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室-导水管周围灰质的阿片受体，发挥迅速而强大的镇痛作用，对急性锐痛和慢性钝痛都有效，尤其对慢性钝痛作用更强，镇痛作用持续4～5h。
（2）镇静作用和欣快感：吗啡激动杏仁核、纹状体及边缘系统的阿片受体产生镇静作用，可消除由疼痛引起的紧张、焦虑、恐惧等情绪反应，提高患者对疼痛的耐受力。吗啡激动蓝斑核的阿片受体产生欣快感，可使病人陶醉在自我欢愉之中，这是患者反复追求用药而导致成瘾的原因之一。
（3）抑制呼吸：吗啡通过激动呼吸中枢的阿片受体而抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢、潮气量降低，随着剂量的增加抑制作用增强；吗啡还可降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。
（4）镇咳：吗啡激动孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，产生强大的镇咳作用，但因易成瘾，临床常用可待因代替。
（5）其他：吗啡还具有缩瞳作用，中毒时瞳孔呈针尖样大小，是吗啡急性中毒的重要特征；吗啡也可引起恶心、呕吐，可用纳洛酮、氯丙嗪对抗之。
2、心血管系统作用吗啡兴奋孤束核的阿片受体，使中枢交感神经张力降低并促进组胺释放，导致外周血管扩张而产生降压作用，治疗量时即可致体位性低血压。但由于吗啡抑制呼吸，使体内二氧化碳蓄积，可引起脑血管扩张而使颅内压升高。
3、兴奋平滑肌
（1）胃肠道：吗啡兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提高其张力，减弱推进性蠕动；同时能减少消化液的分泌；加之中枢抑制作用，使便意迟钝，因而有止泻作用并可引起便秘。
（2）胆道：吗啡可引起胆总管奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆汁排出受阻，提高胆内压，诱发胆绞痛。
（3）其他：吗啡能提高膀胱括约肌的张力，导致尿潴留。大剂量时可引起支气管平滑肌收缩而诱发哮喘。
用于各种锐痛。吗啡对各种疼痛都有效，因易成瘾，故一般仅短期用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、大面积烧伤、枪伤、外科手术、心肌梗死（须血压正常）、胆绞痛和肾绞痛（须与解痉药如阿托品等合用）及晚期癌症剧痛（可长期应用）等。用于心源性哮喘由于左心衰竭突发急性肺水肿时引起的哮喘状态即心源性哮喘。此时除强心、利尿、吸氧外，同时静脉注射吗啡可收到良好效果。因为吗啡：①扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负担，降低肺动、静脉压，减轻肺水肿。②抑制呼吸中枢，并降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，从而减弱了过度的反射性呼吸兴奋，使喘息得以缓解。③镇静作用有利于消除病人的紧张、焦虑、恐惧等情绪，间接减轻心脏负担。止泻，适用于非感染性急慢性消耗性腹泻。可选用阿片酊或复方樟脑酊。
“不良反应与用药观察”
1、副作用治疗量时可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等。
2、耐受性吗啡反复多次应用后，使原有的镇痛、镇静、改善情绪等作用减弱，产生耐受性。
3、成瘾性治疗量每日3次，一般连续应用1～2周（甚至有人仅用2～3日）即可成瘾。成瘾后不仅引发患者的强迫性觅药行为，还可出现严重的戒断症状，表现为烦躁不安、兴奋、失眠、打哈欠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹绞痛、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。
4、急性中毒过量应用吗啡或吸食阿片类毒品时发生，主要症状是昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（严重缺氧时则瞳孔极度散大），血压降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。应立即人工呼吸、给氧及使用纳络酮0.4mg～0.8mg静脉推注，立即缓解。
注意观察患者用药后的精神状态、呼吸、瞳孔、血压等及患者反复用药后是否出现强迫性觅药行为倾向。
“注意事项”
为延缓耐受性和成瘾性的发生，开始宜选用小剂量，逐渐加大至最佳有效量，各种镇痛药交替使用，避免长期、反复使用，控制癌痛应尽可能采用口服用药，按时给药，并注意个体化给药。急性中毒患者若用如纳络酮无效，则吗啡中毒的诊断可疑。分娩止痛及婴儿、哺乳期妇女禁用，支气管哮喘、呼吸衰竭患者、颅脑损伤、前列腺肥大致排尿困难者、肝功能严重减退者禁用。对伴有休克、昏迷、有严重肺功能不全及痰液过多者禁用。
“制剂与用法”
盐酸吗啡。片剂：5mg、10mg。5～15mg/次，15～60mg/天，极量：30mg/次，100mg/天。注射剂：5mg/0.5ml、10mg/1ml。5～15mg/次，15～40mg/天，皮下或肌内注射，极量：20mg/次，60mg/天。
第二节 人工合成的阿片类镇痛药
吗啡镇痛作用虽很强，但因易成瘾及呼吸抑制等不良反应，限制其在临床上的广泛应用。因此，人工合成了一些依赖性较轻的吗啡代用品应用于临床。人工合成品的化学结构虽与吗啡不同，但能产生与吗啡相似的药理作用。
一、阿片受体激动剂
哌替啶（Pethidine，度冷丁）。
“体内过程”
口服易吸收，皮下或肌内注射吸收更快，可通过血脑屏障和胎盘屏障。主要在肝代谢，部分转变成去甲哌替啶，有中枢兴奋作。主要经肾排泄，少量可自乳汁排出。t1/2约3h。
“作用与临床应用”
1、镇痛、镇静。与吗啡相似，但持续时间较短，仅2～4h，镇痛强度为吗啡的1/10，镇静、欣快作用也较吗啡弱。
2、抑制呼吸。与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸强度相等，但作用持续时间较短。
3、心血管系统。治疗量可扩张外周血管，引起体位性低血压。但因抑制呼吸，可致二氧化碳蓄积而使颅内压升高。
4、内脏平滑肌。特点为：①对胃肠平滑肌的兴奋作用与吗啡相似，但作用较弱、持续时间短，故无止泻作用，不引起便秘。②能引起胆道括约肌痉挛，提高胆内压，但比吗啡作用弱。③治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量时则可引起收缩。④不影响妊娠末期子宫对缩宫素的敏感性，不延长产程。
用于各种锐痛：代替吗啡用于创伤性疼痛、术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛等各种急性剧痛。胆、肾绞痛仍需与解痉药合用。可用于分娩止痛，但临产前2～4h内不宜使用，因新生儿对哌替啶抑制呼吸的作用极为敏感。用于治疗心源性哮喘：代替吗啡用于心源性哮喘，机制与吗啡相似。麻醉前给药哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、焦虑、恐惧等情绪，减少麻醉药用量，并缩短诱导期。哌替啶与氯丙嗪、异丙嗪组成人工冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。但对老年人、婴幼儿、呼吸功能不全者冬眠合剂中不宜联合哌替啶，以免抑制呼吸。
“不良反应与用药观察”
治疗量的哌替啶与吗啡相似，可致眩晕、恶心、呕吐、口干、出汗、心动过速、体位性低血压乃至晕厥等。久用也可成瘾。过量中毒时可出现昏迷、呼吸抑制、瞳孔散大、震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。注意观察患者用药后呼吸、瞳孔、血压及中枢反应等。
“注意事项”
耐受性与成瘾性虽较吗啡小，但久用仍可产生，需控制使用。中毒解救时除用阿片受体阻断药外，还可配合应用抗惊厥药如巴比妥类。本品务必在单胺氧化酶抑制药停用14天以上才能使用，否则可产生严重的并发症甚至死亡。禁忌证与吗啡基本相同。
“制剂与用法”
盐酸哌替啶。片剂：25mg、50mg。50～100mg/次，200～400mg/天，极量：150mg/次，600mg/天。注射剂：50mg/1ml、100mg/2ml。25～100mg/次，100～400mg/天，皮下或肌内注射，极量：150mg/次，600mg/天。
芬太尼（Fentanyl）
“作用与临床应用”
芬太尼的镇痛作用与吗啡相似，但具有作用强、显效快、维持时间短、不良反应少的特点。镇痛作用较吗啡强100倍（0.1mg芬太尼的镇痛效果与10mg吗啡相当）。本品静注立即见效，一次肌注0.1mg，15min显效，维持1～2h。适用于各种诊断明确的剧痛，以及手术前、中、后的镇痛及镇静。与氟哌利多合用有安定镇痛作用，用于大面积换药及某些小手术。
“不良反应与用药观察”
成瘾性较小。常见不良反应为眩晕、恶心、胆道括约肌痉挛、出汗、嗜睡、便秘、体位性低血压等。大剂量或静脉注射可发生骨骼肌僵直，特别是呼吸肌，应用肌松剂解除。静脉注射过速易抑制呼吸，纳洛酮能对抗之。主要注意观察病人用药后的肌反射及静脉注射时的呼吸状况。
“注意事项”
注意掌握好剂量以及注意静脉注射的速度不宜太快。有弱的成瘾性，应警惕。不宜与单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、优降宁等）合用。与中枢抑制剂联合应用时，本品的剂量应减少1/4～1/3.年老体弱的病人首次剂量应当减量。支气管哮喘、呼吸抑制、颅内肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的病人、对本品特别敏感的病人、2岁以下小儿以及重症肌无力病人禁用。有报道其透皮贴剂使用不当可能导致病人死亡。
“制剂与用法”
枸橼酸芬太尼。注射剂：0.1mg/2ml。0.05～0.1mg/次，皮下或肌内注射。
美少酮（Methadone）又名美散痛、阿米痛。
“作用与临床应用”
美沙酮口服有效，其作用性质与吗啡相似，镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。它的镇静和呼吸抑制作用，以及对平滑肌和心血管系统的作用与吗啡相似，但弱于吗啡。适用于创伤、手术、晚期癌症等所致的剧痛。美沙酮对阿片类成瘾者的躯体戒断症状治疗效果显着，作用力持久，重复应用有效。适用于阿片类成瘾者的戒毒用药。
“不良反应与用药观察”
眩晕、恶心、呕吐、嗜睡、出汗、便秘、缩瞳和升高胆内压等不良反应较吗啡轻，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状较轻。注意观察病人的呼吸。
“注意事项”
久用能成瘾，戒断症状虽较轻，但脱瘾较难。对胎儿具有呼吸抑制作用，故不适用于产科镇痛。呼吸中枢功能不全者及幼儿禁用。不宜作静脉注射。
“制剂与用法”
盐酸美沙酮。片剂：2.5mg。5～10mg/次，2～3次/天。注射剂：5mg/1ml。2.5～5mg/次，3次/天，皮下或肌内注射，极量：10mg/次，20mg/天。
布桂嗪（Bucinnazine）又名强痛定。
“作用与临床应用”
是人工合成的速效中度止痛药，其镇痛强度为吗啡的1/3，比一般非甾体类药物（如阿司匹林、氨基比林）强4～20倍。本品对皮肤黏膜和四肢骨关节的疼痛抑制作用尤其明显，但对内脏器官的镇痛效果较差。适用于头痛、三叉神经痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、腰痛、术后痛、外伤性疼痛、炎症性疼痛、癌痛等。本药也有镇静和镇咳作用，但不抑制呼吸。
“不良反应与注意事项”
偶见恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后可消失。与吗啡相比，强痛定虽不易成瘾，但可有不同程度的耐受性。该药被药监部门列入特殊管理的一类精神类药品，因此必须按照国家有关管理条例的规定使用，杜绝乱用或滥用。
“制剂与用法”
盐酸布桂嗪。片剂：30mg。30～60mg/次，3～4次/天。注射剂：50mg/2ml、100mg/2ml。50mg/次，1～2次/天。
二、阿片受体部分激动剂
喷他佐辛（Pentazocine）又名镇痛新。
“作用与临床应用”
镇痛作用强度为吗啡的1/3.呼吸抑制约为吗啡的1/2，且呼吸抑制强度不因剂量的增加而按比例增强。成瘾性很小是其优点，不属于麻醉药品。适用于各种慢性剧痛。
“不良反应与用药观察”
常见眩晕、恶心、出汗。大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率加快。注意观察病人的呼吸，监测血压、心率等。
“注意事项”
本药成瘾性虽很小，但有连续用药一年以上致成瘾现象的报道，故不可滥用。同时注意掌握好剂量。
“制剂与用法”
盐酸喷他佐辛。片剂：25mg、50mg。25～50mg/次，必要时3～4h后可重复给药。注射剂：15mg/1ml、30mg/1ml。30mg/次，皮下或肌内注射。
第三节 其他类镇痛药
本类镇痛药的作用机制与阿片受体无关，镇痛作用较弱，一般不抑制呼吸。由于无药物依赖性，故称非依赖性镇痛药，属非麻醉药品管理范畴。
罗通定（Rotundine）又名颅通定本药是从中药元胡中提取的一种生物碱，可人工合成。口服吸收好。
“作用与临床应用”
具有镇痛和镇静催眠作用。其镇痛作用与阿片受本无关，镇痛强度比哌替啶弱，但比解热镇痛药强。对慢性持续性钝痛效果较好，对急性锐痛、晚期癌症的止痛效果较差。适用于胃肠及肝胆系统等内科疾病所引起的钝痛，一般性头痛及脑震荡后头痛等。也可用于痛经、分娩止痛。也可用于疼痛性失眠或失眠性头痛。
“不良反应与用药观察”
偶有眩晕、恶心、乏力和嗜睡。无成瘾性。大剂量可抑制呼吸。用药时注意观察病人的呼吸。
“注意事项”
注意掌握好剂量，不可过量。
“制剂与用法”
盐酸罗通定。片剂：30mg、60mg。60～120mg/次，1～4/d。注射剂（硫酸罗通定）：60mg/2ml。60～90mg/次，肌内注射。
第四节 阿片受体阻断药
本类药物化学结构与吗啡相似，与阿片受体有很强的亲和力，但几乎无内在活性，故称为阿片受体阻断药。常用药物有纳洛酮和纳曲酮。
纳洛酮（Naloxone）
“作用与临床应用”
当吗啡中毒时，小剂量纳洛酮（0.4～0.8mg）肌内注射或静脉注射能迅速翻转其中毒症状，1～2min即可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制现象，使呼吸频率增加，血压回升，使昏迷者迅速苏醒。阿片类成瘾者使用可迅速诱发戒断症状。临床主要用于阿片类镇痛药急性中毒的解救和阿片类药物依赖性的诊断。
“不良反应与用药观察”
不良反应少见，偶可出现嗜睡、恶心、呕吐、心动过速、高血压和烦躁不安。用药后注意观察病人的呼吸抑制等的恢复情况。
“注意事项”
1、用药后由于痛觉恢复而产生的高度兴奋，如血压升高，心率增快，心律失常，甚至肺水肿和心室颤动。
2、此药作用持续时间短，需注意维持药效。
3、心功能不全和高血压患者慎用。
“制剂与用法”
盐酸纳络酮。片剂：0.4mg。1～2片/次，舌下含服，根据病情需要可重复用药。注射剂：0.4mg/1ml。0.4～0.8mg/次，肌内或皮下注射。
纳曲酮（Naltrexone）结构与纳洛酮相似，但口服生物利用度较高。作用强度是纳络酮的2倍，作用持续时间长。临床主要用于解除阿片类镇痛药和海洛因等的依赖性，可明显降低复吸率。
“制剂与用法”
盐酸纳曲酮。片剂：50mg。开始时口服25mg，观察1h，如无戒断反应，再服25mg。次日起每日1次口服50mg。
第五节 癌痛的镇痛治疗与镇痛药的正确使用
一、癌痛的镇痛治疗
癌症发展到晚期的病人，大多伴有不同程度癌痛，其中大部分癌痛得不到满意治疗。目前，WHO推荐首选“三级止痛阶梯疗法”，并以神经阻滞、神经破坏治疗、PCA（病人自控镇痛）治疗、透皮给药治疗等作为三阶梯疗法的有效补充，不但可减轻或控制疼痛，且还能提高患者的生活质量，为进一步抗癌治疗提供机会和时间。
“三级止痛阶梯疗法”的具体方法是在对癌痛的性质和原因做出正确的评估后，适当选择相应的镇痛药：第一阶梯（即轻度疼痛的患者）用药以解热镇痛抗炎药为主，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛（有普通消炎痛片、消炎痛栓剂和消炎痛控释片三种剂型）、布洛芬等；第二阶梯（即中度疼痛者）用药以弱阿片类药物为主，如可待因、双氢可等因、布桂嗪、曲马朵等；第三阶梯（即重度疼痛者）用药以强效阿片类药为主，如吗啡、哌替啶、美沙酮等。在用药过程中应尽量选择口服给药，有规律地“按时给药”而避免“痛时给药”，并且注意药物剂量个体化。另外，整个“三阶梯方案”的治疗中应始终贯穿应用辅助用药，如解痉药、精神治疗药等，其是关系到“三阶梯”能否顺利进行的关键。
二、镇痛药的正确使用
疼痛是许多疾病的一种症状，镇痛药在发挥镇痛作用，解除病人痛苦的同时，还可减轻或消除紧张、恐惧、烦躁不安等情绪反应，所以利用镇痛药消除疼痛，非常重要，但疼痛的部位和性质往往是疾病诊断的依据，因此应在明确病因的前提下正确使用镇痛药，否则，容易掩盖病情，延误诊治。镇痛药仅限于急性剧烈疼痛时短期使用，不能反复多次使用。镇痛药多数都有成瘾性，属于“麻醉药品”，国家有严格的管理条例，使用时应严格掌握适应症，遵医嘱用药。一方面强调不盲目滥用，即无确凿证据非用不可，或需评估是病情有发展疼痛加重，还是耐受产生了依赖性；另一方面需避免因担心产生药物依赖性而过于谨慎致药量不足，药量不足也可产生依赖。用药过程中尽量采用口服给药途径，并注意药物剂量的个体化。
另外，应认识到病人的精神状态、心理因素对药物的疗效也有显着影响。因此，在使用药物治疗的同时，应帮助病人建立战胜疾病的信心，这样能收到事半功倍的效果。
“师生互动”
1、列举由于镇痛药应用不当而成为毒品危害社会的案例及展示吸食毒品引发的严重后果的各种图片。讨论：作为医护人员应如何严格管理和正确使用镇痛药？以此进行医风医德教育。
2、处方分析（如治疗胆、肾绞痛的处方）
“本章小结”
镇痛药主要是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室-导水管周围灰质的阿片受体，发挥迅速而强大的镇痛效果，由于不同脑区分布的阿片受体类型不同，兴奋后的效应不同，导致了一系列不良反应的发生，其中最值得关注的是呼吸抑制和成瘾性（特别是吗啡），使其临床应用受到了严格限制，必须根据麻醉药品管理条例使用和管理。阿片受体部分激动剂如喷他佐辛镇痛作用虽较弱，但因其不良反应特别是成瘾性小等优点而用于各种慢性剧痛。阿片受体拮抗剂纳洛酮能对抗阿片受体激动剂过量引起的急性中毒症状周前。
