亚历山大的突然病故给帝国带来了深重的危机。大权在握的将领们对于这片广阔的领土早已虎视眈眈，于是趁机争权夺利，使马其顿王室陷入了一场悲剧性的混乱中。将领们谋害了亚历山大所有的继承人，并且瓜分了帝国。
帝国四分五裂
公元前323年，正值壮年的亚历山大病故，留下了广阔又令人垂涎的帝国领土。亚历山大的妻子罗克珊虽然为他生下了一个遗腹子埃戈斯，但这个孩子太小了，因此有些将领更倾向于将亚历山大同父异母的弱智兄弟阿利德斯推上王位。经过激烈的争斗，两派终于达成共识，让阿利德斯和埃戈斯共治，即腓力三世和亚历山大四世。
亚历山大临终前曾把权力委托给大将帕迪卡斯。在亚历山大死后的两年里，帕迪卡斯担任摄政王，使帝国的团结还勉强维持着。但是帕迪卡斯独揽大权招致了其他将领的嫉妒。公元前321年，帕迪卡斯被谋杀，马其顿帝国从此陷入了混乱之中。弱智国王和寡后、幼主根本无法控制野心勃勃的将领们，亚历山大的母亲、妻子、儿子、姐姐和同父异母的兄弟在权力斗争中相继被谋害。
由于将领们互相厮杀、争权夺利，国政混乱不堪，亚历山大帝国在亚历山大死后很快就瓦解了。经过20多年的混战，亚历山大帝国最终分裂为三个部分。塞琉古抢占了小亚细亚、美索不达米亚及叙利亚北部，建立了塞琉古王国；托勒密占领埃及及叙利亚南部，建立了托勒密王国；安提柯统治马其顿和希腊，建立了马其顿王国。
塞琉古王国
塞琉古王国的建立者是塞琉古一世，首都为奥伦特河畔的安条克城。塞琉古控制了马其顿帝国在中东和亚洲东部的全部地区，西到小亚细亚、叙利亚、美索不达米亚，东达印度。因为王国中心地区是叙利亚，故又称叙利亚王国，中国史书中称之为“条支”。
公元前305年，塞琉古一世正式称王。他是一个狂热的建城者，据说他修建了数十座城市，其城市规划都是以希腊城市为标准。从这一点看，他的行为作风颇似亚历山大大帝，与其更为酷似的是塞琉古同样旺盛的扩张欲。他大肆向东扩张领土，大军一路南下直到印度河。在那里，他与印度孔雀王朝的旃陀罗笈多（月护王）发生冲突，最后签订了和约。塞琉古继而西进至叙利亚和小亚细亚，将大片土地收入领土范围。
公元前281年，塞琉古企图占领马其顿，强渡赫勒斯本托斯海峡，但不幸在征途中遇刺身亡。因为王国的面积太大，塞琉古的继承人没有能力控制它，所以很快便四分五裂了。塞琉古王国的版图最后缩小到叙利亚一带。
托勒密王国
亚历山大死后，号称“拯救者”的托勒密占据了埃及。托勒密是亚历山大大帝帐下的一员大将，曾伴随大帝参加东征，后担任马其顿舰队司令。帕迪卡斯被杀后，曾经有人提议托勒密当摄政王，但他明智地拒绝了，最后选择了埃及作为他的势力范围。他甚至还悄悄把亚历山大的棺木运到都城亚历山大城秘密埋葬，表明其统治的合法性。
在获得埃及的统治权后，托勒密以此为据点，对外征服扩张。他虽然实际上已统治埃及多年，但是为了避免遭到嫉妒，一直未称王。公元前305年，托勒密及其子才同时称王，即托勒密一世和二世，他们采纳了埃及法老传统的权力象征和称号。在亚历山大帝国分裂出的三个国家中，埃及的地盘最小，但是其统治最为稳固，土地也最为富饶。在托勒密王朝前三代法老的统治下，埃及蒸蒸日上。
马其顿王国
在三个王国的建立过程中，马其顿的权利争夺最为惨烈。安提柯是跟随亚历山大东征的老将。在王权的争夺中，他及儿子在混战中几度起起落落。公元前306年，安提柯称王。其他将军纷纷联合起来，在公元前301年的伊普斯战役中打败了安提柯。后来，他的孙子安提柯·贡那特卷土重来，在混战中力挫群雄，于公元前276年在马其顿及古希腊建立了长期统治。
安提柯王朝的统治中心在马其顿，接管了整个希腊半岛地区。王朝的统治者以派驻军的形式控制了各个希腊城邦。然而，安提柯及其继任者没有亚历山大的雄才大略，因此在面临古希腊城邦此起彼伏的起义时总是显得捉襟见肘。
