公元859年，南诏劝丰佑卒，子世隆（酋龙）立。同年唐宣宗亦因服长生药中毒而死，唐懿宗继位。这位政治昏庸，缺乏远见的唐朝皇帝，竟以世隆“名近玄宗讳，遂不行册礼”，对南诏故王不行吊祭之例、对新王不袭册封之礼，极大地伤害了南诏的政治热情。愤怒之下酋龙号称皇帝（骠信），国号大礼，并展开了对唐朝边境的军事进攻。《新唐书·南诏传》总结说：“咸通以来，蛮始叛命，再入安南（都护府治今越南河内）、邕管（今广西西部），一破黔州（驻今四川彭水），四盗西川。”
在东北方向，公元859年，南诏攻破播州（治今贵州遵义）。公元873年，再寇黔州（驻今四川彭水），“黔中经略使秦匡谋兵少不能敌，弃城奔荆南”。
在东南方向，南诏展开了对安南和邕管的侵犯。咸通元年（公元860年），南诏联合安南当地的壮、傣等民族共三万余人攻陷交趾城（在今越南河内），“都护李雩自武州收集士军，攻群蛮，复取安南”。咸通三年（公元862年），南诏五万之众再寇安南，都护蔡袭“婴城固守，救兵不得至”，第二年正月，南诏合兵十万攻破城门，与唐军在城中展开了惨烈的战斗，“蔡袭左右皆尽，徒步力战，身集十矢，欲趣监军船，船已离岸，遂溺海死”。交趾城陷之后，“蛮遂屠城”，并留兵二万戍守交趾，“溪洞夷獠无远近皆降之”。“南诏两陷安南，所杀且掳十五万人”。安南首次失陷的第二年（公元861年），南诏攻邕州（今广西南宁），据二十余日大掠而退，致邕州“城邑居人十不存一”。此后，南诏又屡寇邕管，公元863年寇左、右江，浸逼邕州。公元864年，南诏又帅五万余众逼近邕州，后闻“邕州空竭”，竟不复入寇。咸通七年（公元866年）唐朝以高骈出镇安南。高骈出师获捷，斩首三万级，降众万数。唐朝重新收复了安南都护府之地（今越南北方）。
在北方，南诏则大肆展开对川西的争夺。咸通二年（公元861年），南诏入寇巂州，进攻邛崃。逗留数月而返。咸通五年（公元864年），“南诏回掠巂州以摇西南，西川节度使萧邺率属蛮鬼主邀南诏大度河，败之”。《资治通鉴》记大渡河邀击南诏的部落为东蛮两林部落。第二年，南诏又攻巂州，因巂州刺史喻士珍“阴掠两林东蛮口缚卖之”，致两林鬼主倒戈，开门降南诏。巂州失守，迫使唐朝不能不放弃全部巂州之地，西川即以大渡河与南诏分界。咸通十年（公元869年），南诏“以军缀清溪关，密引众伐木开道，径雪歧，出沐源。蛮攻黎州，诡服汉衣，济江袭犍为，破之。裴回陵、荣间，焚庐舍，掠粮畜。薄嘉州（今四川乐山）嘉州陷”。同时，南诏还攻陷黎州（今四川汉源北），“入自邛崃关，围雅州（今四川雅安），遂击邛州”，直逼成都。次年正月，南诏军临成都城下，扬言要“张陈蜀王厅以居骠信”。唐朝将士冒死守城，熔炼油汁、铁汁从城上浇灌南诏兵，才击退了南诏的多次进攻，南诏久攻不下，直到唐援军到达后，南诏才解围撤退。唐乾符元年（公元874年），南诏第四次入寇西川。十一月，南诏突破了黎州刺史黄景复设在大渡河的防线，十二月“乘胜陷黎州，入邛崃关，攻雅州。大渡河溃兵奔入邛州，成都惊扰，民争入城，或北奔他州”。为解西川危机，第二年，唐僖宗以高骈为西川节度使。安南之战使高骈为南诏所惧，高骈才至剑州，南诏即遣使请和，开始撤兵。高骈到成都后，派五千精锐追击南诏至大渡河，杀获甚众，并擒获南诏酋将数十人。高骈修筑了邛崃关、沐源川、大渡河等关隘，并置兵戍守。南诏据巂州与唐朝划河为界，西川战事至此始告停息。
南诏与唐朝的战争，主要集中在争安南和争西川两个焦点上，虽然南诏夺取了唐朝巂州之地，但最终的结果，还是以南诏的失败而告终。《资治通鉴》评价说：“南诏酋龙嗣位以来，为边患殆二十年，中国为之虚耗，而其国中亦疲弊。”战争是一把双刃剑，在这场战争中，双方均付出了巨大的代价，唐朝方面，“征兵运粮，天下疲弊，逾十五年，租赋大半不入京师，三使内库由兹空竭，战士死于瘴疠，百姓困为盗贼”，已是危机四起，摇摇欲坠。而南诏则因“兵出无宁岁，诸国更仇忿，屡覆众，国耗虚。蜀之役，男子十五岁以下悉发，妇耕以饷军”。近二十余年的战争使南诏不断发展的势头被阻断，社会经济遭到了极大的破坏，国力衰退，严重的统治危机也随之产生。
军事对抗结束后，南诏与唐朝之间开始重新谋求政治的和解。南诏遣使请和，但言辞极为傲慢。隆舜即位后，又“遣清平官赵宗政、质子三十入朝乞盟，请为兄弟若舅甥”。公元879年，唐摄节度使巡官徐云虔出使南诏，隆舜派人对徐云虔说：“贵府牒欲使骠信称臣，奉表贡方物。骠信已遣人自西川入唐，与唐约为兄弟，不则舅甥。夫兄弟舅甥，书币而已，何表贡之有？”种种迹象表明，南诏自叛唐以后，民族主义再次膨胀，唐朝每况愈下的政治形势，也促使南诏产生了提高政治地位的要求。这也是这一阶段双方之间主要的矛盾所在。
为了防止南诏再寇西川，高骈对南诏进行了政治招抚，公元876年，以南诏笃信佛教之故，高骈奏准朝廷，派僧人景仙到南诏劝说酋龙归附唐朝，并许诺以公主和亲。和亲的建议获得了南诏的好感，但在唐朝内部却引起了极大的争议，高骈等力主以和亲作为修复双边关系的亲和剂，但相当一部分唐朝官吏却仍以大民族自居，认为：“南诏骄僭无礼，高骈不识大体，反因一僧咕嗫申辞，诱致其使。若从其请，恐垂笑后代。”就这样，和亲一事且议且停。南诏屡派使者上表请婚，唐朝却不断托词推延。
为防御南诏对安南的进攻，唐朝曾调动江南和河南一带的人力、物力往岭南的邕州防守，不料却酿成兵变，引发了声势浩大的农民起义。《旧唐书·懿宗本纪》说：“咸通九年（公元868年）七月，徐州赴桂林戍卒五百人，官健许佶、赵可立杀其将王仲甫，以粮料叛官庞勋为都头，剽掠湘潭、衡山两县，有众千人，擅还本镇。”第二年桂林防守官兵的起事就被唐朝镇压，但桂林兵变却点燃了农民大起义的烽火。咸通十五年（公元874年），王仙芝率众数千于长垣（今河南长垣县）起义。第二年，黄巢在曹州冤句县（驻今山东菏泽县西南）亦率众千起而响应王仙芝。公元880年，黄巢率起义军攻入长安，僖宗避难成都。为防止南诏趁机起事，僖宗终于下嫁公主，“三年（公元883年），十月，以宗女为安化长公主，妻南诏。”
“和亲以后，南诏隆舜酣逸无度，唐室苦于四方不宁，两国衰替，摇摇欲坠，虽不至邦交断绝，已无足记之事。”
