就在唐生智仓促布防的时候，日军分三路向南京合围，右路主力沿沪宁路西进；中路由宜兴经溧阳、句容进攻；左路由太湖南侧进发，经广德、宣城，趋芜湖，欲截断南京守军的退路。日军企图从东西两面合围南京，占领中国的政治中心，从而迫使中国政府投降，尽快解决所谓的“中国事变”。
12月初，日军已经到达南京外围防线附近。根据既定部署，第七十四军之五十一师王耀武部和五十八师冯圣法部分别进入淳化镇、牛首山阵地。然而，既设阵地用钢筋水泥构筑的防御工事，有的用土埋着，有的机关枪掩体打不开门，有的掩体射击口太大，极易遭敌军火力射击，官兵们对此甚为不满。5日晚，日军向第六十六军句容阵地猛攻，并从侧翼进行包抄，句容守军被围，与日军苦战，损失极大。卫戍司令部立即令第三十六师、第四十一师、第六十六军各一部对欲切断守军后方联络线的日军进行围攻。当第七十四军正在抢修工事的时候，日军已经从句容向淳化镇逼近，其步兵在炮火及飞机的掩护之下，向淳化镇阵地发起猛烈攻击。五十一师、五十八师官兵分别在淳化镇、牛首山与敌军激战。中国空军在苏联空军志愿大队的直接支援下，奋勇反击来犯的敌机。地面部队官兵见苏联空军志愿大队表现得非常英勇，精神更加振奋。不过，总的来看，日军飞机仍占优势，不时轰炸和扫射中国守军。
随着战火日益逼近，蒋介石准备撤离南京。自从政府机关纷纷迁走后，日军对南京进行过三次空袭。蒋为了避免敌机轰炸，住在中山门外树林掩蔽的四方城旁边的一幢极小的房屋里，总共只有两间小房，他就在这里吃饭、办公、会客。他之所以还留在南京，并不是要跟唐生智一起来守南京，而是在焦急地等待德国驻华大使陶德曼的消息。在南京战事即将开始的时候，蒋还希望德国来斡旋和平，对日军停止进攻南京存在幻想。可是，日军志在侵占南京、吞并中国，其贪欲永远得不到满足。蒋介石的幻想一天天在破灭。
12月6日，蒋介石率唐生智、罗卓英等晋谒了孙中山陵墓。当晚，蒋又在南京卫戍司令长官部与守城部队师长以上军官告别，他再次强调守南京可以牵制敌人兵力，使其他部队有喘息和整补的机会。因此，这是一项伟大而光荣的任务，希望大家在唐司令长官指挥下，同心同德，抱定不成功便成仁的决心，克尽军人守土卫国的神圣职责，努力固守。他还向大家透露，云南三个师正在向前线进发，这些部队装备齐全、兵力充实，又有作战经验，他将亲自率领这些部队从皖南方面来解南京之围。他这样说纯粹是为了鼓舞士气，即便这些部队是来增援南京的，但也因路途遥远，延时必久，远水难救近火。他真要解南京之围的话，就不会把他的嫡系部队调得远离南京。蒋介石讲了一个多钟头以后，唐生智以悲壮的语调表示誓与南京共存亡。最后，蒋叮嘱大家要效法唐长官的决心和精神，服从唐长官的指挥，努力完成任务。
蒋介石在撤离南京前夕还与宋美龄专程到唐生智官邸辞行，他对唐说：“孟潇兄，你的身体还没有恢复，有劳你守南京，我很难过。”唐则答道，“这是军人应该干的事嘛……我可以做到‘临危不乱，临难不苟’，没有你的命令，我决不撤退。”
12月7日凌晨，蒋介石与宋美龄等趁敌机尚未出动的时机，乘坐“美龄号”专机飞往庐山去了。蒋介石一走，唐生智便宣布南京为交战区。
扼守淳化镇的第五十一师王耀武部，从12月5日起，与敌血战三日，奋勇抵抗，杀敌甚多，阵地屡失屡得。日军以步炮空联合向淳化镇、牛首山阵地发起更猛烈的冲击，增调战车和平射炮参战。守军开着大口的掩体屡遭敌炮火射击，重机枪被打坏很多，官兵有的被打断腿臂，有的被炸出脑浆，伤亡很大，其中，有五营官兵几乎全部壮烈牺牲。至8日午后，淳化镇阵地终于失守，牛首山也频频告急，中国守军只得撤至板桥镇。
7日，汤水镇阵地正面受到优势日军的攻击，守军于傍晚退守汤山。龙潭南侧的守军也与日军发生混战。第二天，汤山又遭日军步炮、机械化部队联合攻击，守军一度稳住阵线。后来，日军得到增援，展开激烈反攻，致使守军伤亡严重。
此时，日军一部攻陷镇江炮台，准备渡江从背后攻打南京。左路日军也攻破芜湖，继续北上向南京进逼。
唐生智鉴于外围阵地已被突破，于8日晚下令各部退守复廓阵地固守，并作了如下部署：右侧支队固守板桥镇大山之线；第七十四军固守牛首山一带据点至河定桥之线；第八十八师固守雨花台；第七十二军之八十七师固守河定桥至孩子里一线；教导队固守紫金山；第二军团固守杨坊山、乌龙山之线及乌龙山要塞；第三十六师固守红山、幕府山一带；第六十六军至大水关附近集结待命；第八十三军之第一五六师及三十六师之一团在青龙山、龙王山一线掩护撤退，在镇江之一〇三、一一二师向南京急进。
日军为了摧毁中国守军指挥机构，早已探知唐生智司令长官部所在地。这天晚上十一时左右，正是夜深人静的时候，日军派飞机轰炸司令长官部。顿时，玻璃震得粉碎，桌上物品在空中乱飞。司令长官部的部属劝唐生智搬到安全的地方去，唐斩钉截铁地表示：“我不能为日本的几颗炸弹搬走这屋子”，“我不能离开这里，罗卓英、刘兴两位副长官和我留在此地好了。”他让司令长官部其他人员搬到铁道部地下室去办公。
守军退守复廓阵地立足未稳，日军已紧追而至。12月9日凌晨一时，日军二千余人以坦克车三十余辆为前导，携重炮三十余门，由淳化镇方山间之土路向南京东南郊猛攻，高桥门首先失守。黎明时分，日军趁守军换防间隙逼进光华门，并以坦克车队冲入大校场机场。机场之少数部队，激烈抵抗，全部殉难。至上午7时，日军集中攻城炮猛轰光华门，城门洞穿。唐生智急忙调遣第八十七师及教导总队、宪兵队、特务队等部进行增援。守城部队以城垣迫击炮、防御炮、机关枪、战车阻击日军，将机场西侧营房占领，布置阵地，并向光华门以西之通济门猛攻。10时左右，打退了进攻光华门的敌军。光华门、通济门均已转危为安，守军士气大振。在这次战斗中，日军为掩护攻城，派出飞机六七十架在城内反复轰炸，投弹数百枚。可见，战况是何等激烈！
但是，牛首山守军第五十八师在与日军进行激战后，因陷于孤立，只好放弃阵地，撤守城西水西门一带。城东北栖霞山也被日军占领，守军只好退守和尚桥一带。对守城部队来说，形势仍然十分严峻。
日军见中国守军顽强抵抗，强攻必将付出惨重代价，便改用诱降手段，希图不战而入南京。也在9日这一天，日本华中方面军司令松井石根，利用飞机向南京城内投撒《投降劝告书》，声称日军已经包围南京，今后开战，对中国有百害而无一利，并扬言，若守军继续抵抗，则一切战争之恐怖均将见于南京。妄图从声势上压倒守军，劝唐生智率部投降。日方还限定守城部队须在次日中午之前作出答复，并将复函交至中山门外句容路上之日方哨兵，如果逾期不复，日军将全面进攻南京。
早已做好了决死战打算的唐生智，不但未为日军的最后通牒所动摇，而且摆出了更加强硬的姿态。当天傍晚，他以背水一战的决心，下达了严守的命令：各部队须以与阵地共存亡之决心，尽力固守，决不允许轻易放弃一寸土地，动摇军心。若有不遵命令、擅自后移者，按连坐法从严办理。各军所有船只，一律缴交运输司令部保管，不准私自扣留。并派第七十八军军长宋希濂负责指挥沿江宪警，严禁部队、散兵私自乘船渡江，违者即行拘捕严办，若敢抗拒，可以武力制止。这一命令的下达，更加显示了唐生智固守南京的决心。
在日军限定的二十四小时内，中国守军从未停止过战争，而是在各个阵地上与日军对峙。9日当晚，守卫南郊将军山阵地的部队，一连打退了敌人三十余次进攻，许多官兵血洒疆场。10日上午，守卫紫金山和光华门一带的教导总队、第八十七师等部队，都以猛烈的炮火，作为对日军最后通牒的有力回答。
10日凌晨3时，日方华中方面军副参谋长武藤章即带参谋、翻译三人从苏州指挥部驱车赶赴南京城郊。接近中午12点的时候，武藤章一行抵达目的地中山门外句容道上的哨岗，等待中国军使前来谈判投降。他们一直在默默祈祷，期望举着白旗的中国军使快些出现。然而，12点过5分、10分之后，仍不见军使的影子。他们乘兴而来，败兴而归，默默地上了汽车，匆匆忙忙地赶回司令部去了。唐生智在兵临城下、敌强我弱的情况下，拒绝诱降，坚持抗战，显示了中华民族威武不屈抵御外侮的精神，坚定了广大官兵守城的信心。
日军指挥官见唐生智不肯投降，非常恼怒，便于10日下午1时以主力部队向雨花台、通济门、光华门、紫金山等阵地同时进攻，开始对南京城实施总攻击。唐生智见血战在即，便派人通知各国驻宁外交代表和外侨立即退出南京。下午5时，唐又下令将通往下关的城门关闭。
唐生智临危不惧，率领守城部队，依托古老的城垣，在复廓阵地与来犯之敌进行更为激烈的战斗。据守东北郊杨坊山阵地的某部三营官兵，不畏敌机、大炮狂轰滥炸，与其步兵反复激战，除营长重伤获救外，其余的均壮烈殉难。教导总队坚守紫金山第三峰阵地，居高临下，据险固守，屡次击退日军之冲锋。后来，日军以陆空强大火力进行攻击，守军伤亡甚重，被迫撤守第二峰阵地。光华门被日军突破两次，但冲入城内的百余名日军全部被中国守军歼灭。唐生智急调第一五六师前往通济门、光华门增援城墙防守。当天夜晚，第一五六师挑选出数十名敢死队员，由城墙悬放下去，用手榴弹、汽油将潜伏在城门洞内的少数日军全部消灭，并猛袭通光营房，逐出敌军。这些敢死队员，后来全在追歼敌军的战斗中牺牲。防守雨花台、中华门的第八十八师部队，与敌军进行了顽强的白刃格斗，并展开激烈的巷战，最后还是失去阵地前要点数处。这时，唐生智致电军委会，称“吾军以血肉之躯与钢铁相争，伤亡之数当然重大”，“南京已处猛烈轰炸之下，雨花台及紫金山附近仍在激战中，但首都局势仍在我军控制下，坚决抗战”，表示了坚持抵抗的决心。
同一天，左路日军在攻占芜湖后，向当涂推进，逐渐逼近南京，欲将中国守军的退路切断。在南京城三面受围、十分危急的情况下，唐生智一面命令部队做好巷战准备，一面严禁擅自撤退。
11日，唐生智又向担负戒严任务的第七十八军军长宋希濂口授命令，如有部队散兵自行后退，须严厉制止直至以武力执行；各部须将船只交给宋部，统一管理，不得擅自扣留。命令下达后，实际上有不少部队的船只并未交出，尤以徐源泉部扣留的为多。同日，日军继续猛攻雨花台、紫金山，并以一部攻占杨坊山及银孔山，第二军团于是与城内断绝联络。城南日军一部由大胜关渡江至江心洲，向第七十四军侧背射击，该军撤向水西门，雨花台阵地遂陷于孤立，右翼被敌突破。中华门城门又遭日军炮火轰毁，小部日军窜入。守军经全力反击，到黄昏时才把窜入的日军打退，修好被炸毁的城墙缺口。
正当南京激战的时候，身在庐山的蒋介石仍然通过无线电与南京保持联络，每天都有电报指示守城部队。11日晚，蒋介石两次电示唐生智：“如情势不能久持，可相机撤退以图整理而期反攻。”唐生智立即召集司令长官部人员开会，研究撤退部署。
唐生智在接到蒋介石的撤退命令后，并未撒手而走，而是且战且退。12日一早，雨花台阵地又开始了激战。第八十八师官兵因伤亡太多，便放弃了雨花台主阵地，并往五十一师防线以内撤退。守军遵照唐生智的命令，不让溃兵进入，而八十八师的官兵又强行要进，双方互不相让，开枪射击，各有伤亡。第八十八师在退入城内时异常混乱，城门未及时关闭，云梯也未撤走，日军三百余人趁机混入城内。唐生智命令第一五四师增援中华门作战。五十一师派部与登城日军反复争夺中华门城墙，但未能将敌驱逐。紫金山第二峰也于激战之后失守，日军主力猛攻教导总队中山门外阵地。中山陵园、遗族学校、关王坟一带激战甚烈。阵地多处被破，日军迫近中山门并将城墙轰塌数处，但紫金山主峰仍在守军手中。城外第二军团和尚桥阵地也被突破，日军向乌龙山要塞攻击。
中午时分，唐生智再次召见宋希濂，为了保障各部顺利撤退，他仍然强调保持部队正常的战斗秩序，命令七十八军竭力维持下关至浦口的唯一通道，指定在上河镇与敌激战的第七十四军由汉西门与城内联络，禁止一切散兵及部队通过三汊河退入下关。并调第三十六师一团进城准备巷战。
尽管唐生智三番五次强调不得自行撤退，不得擅自渡江，然而，总有部分守军因抵挡不住日军的猛烈攻击而不顾禁令夺路而逃。当天，日军以重炮猛轰中华门，城墙多处轰塌，日军蜂拥而入。第八十八师，第八十七师溃兵，先退至铁道部，为卫戍司令部特务队阻止。后又向下关方向溃逃，企图渡江，被第三十六师阻止。另有七十四军一部在三汊河擅搭浮桥，准备撤往下关。戒严部队在向司令长官部报告后，亦奉令予以制止。
正当唐生智疲于应付的时候，蒋介石给他和副司令长官罗卓英、刘兴下达了手令：首先通报江浦附近已发现敌军，指出敌军企图从四面包围南京，或切断守军后路，逼守军撤退。于是，他“遥望京城，想念官兵死伤苦痛，无任系念！”似有无限感慨。另一方面，他又对唐生智等大加抚慰、褒扬，声称：“五日激战，京城屹立无恙。此全赖吾兄之指挥若定，与牺牲精神有以致之”。明知南京已万分危急、朝夕可破，却称“京城屹立无恙”；明知守军已精疲力竭、无力再守，却仍要军队“持久坚守”。他是这样说的：“经此激战后，若敌不敢猛攻，则只要我城中无恙，我军仍以在京持久坚守为要。当不惜任何牺牲，以提高我国家与军队之地位与声誉，亦为我革命转败为胜惟一之枢机。如南京能多守一日，即民众多加一层光荣，如能再守半月以上，则内外形势必一大变，而我野战军亦可如期策应，不患敌军之合围矣。”蒋介石的命令不仅前后冲突，而且在同一电文中也是相互矛盾。他在前一天要唐生智相机撤退，现在又要唐持久坚守。既告知南京四面被围，又幻想日军不敢猛攻。其目的是希望唐生智等能坚守下去。但是，最后他还是把球踢给了唐生智，称：“进退战守，生死荣辱，惟兄等熟图之”，要他们自行决定。
此时，不仅南京城南的中华门被攻破，而且东面的中山门城垣也被轰塌数处。城防一破，日军便蜂拥入城，大肆扫荡。在西面和北面的长江江面，日军一部由采石矶渡江进犯，江浦、乌龙山江面，也发现敌舰三艘。在这种情况下，纵然有蒋介石的极力鼓舞，即便唐生智有心杀贼，也无回天之力。最后的出路便是突出重围，或者渡江撤退。
下午5时，唐生智在司令长官部召集各部高级将领会议。他首先宣读了蒋介石关于撤守南京的命令，并沉痛地指出：战争不是在今日结束，而是在明天继续；战争不是在南京卫戍战争中终止，而是在南京以外的地区无限地延展。请大家记住今日的耻辱，为今日的仇恨报复。接着，唐生智又命令各部于当晚冲破当面之敌，向浙、皖边区转进。
司令长官部参谋长周斓将印有各部撤退时间、经过区域和注意事项的命令分发给与会将领。命令明确规定：第七十四军由铁心桥、谷里村、陆郎桥以右地区突击，向祁门附近集结。第七十一、第七十二军，自飞机场东侧高桥门、淳化镇、溧水以右以地区向敌突击，向黟县附近集结。教导总队、六十六军、一〇三师，一一二师，自紫金山北麓麒麟门、土桥镇、天王寺以南地区向敌突击，教导总队向昌化附近集结。六十六军向休宁附近集结。一〇三师、一一二师向于潜附近集结。八十三军于紫金山、麒麟门、土桥镇东北地区突击，向歙县附近集结。以上部队除八十三军在13日早晨6时突围外，其他各部突击时机为12日晚上11时后开始。命令还规定：第二军团应极力固守乌龙山要塞，掩护封锁线，在不得已时可渡江向六合集结。三十六师、宪兵部队及直属各部，依次渡江，先向花旗营、乌衣附近集结，但三十六师应在掩护各部队渡江后再行渡江。命令还要求各部在撤退时必须注意以下事项：彻底炸毁要塞炮及运输困难之各种火炮、弹药，配合地方通信机关彻底破坏固定而笨重之通信器材和城内外一切通信网络，以免为敌军使用；务必避开公路，并酌派部队破坏重要的公路桥梁，以阻止敌军追击。可以说，唐生智对撤退是做了周密部署的，其确定的“大部突围、一部渡江”的办法也是可行的。
会议只进行二十分钟就结束了，到会的将领垂头丧气地接受了命令。散会时，天已慢慢转黑。城内形势更加危急，混乱不堪。唐生智想去铁道部，因交通严重阻塞而不能入。于是，他又口授命令：第八十七师、第八十八师、第七十四军、教导总队诸部如不能全部突围，在有轮渡保障的情况下，可渡江向滁州集结。然后，唐生智率长官部人员在第三十六师掩护下渡江而去。
唐生智所下达的突围命令，只有第六十六、第八十三军两部切实执行，当晚分别由紫金山北麓和栖霞山附近突围成功。其他各部以为渡江安全不愿突围，纷纷涌向江边。唐生智的口授命令，改变了原有的部署，造成了“大部渡江、一部突围”的局面。各部只顾逃命，互不相让，遗弃的伤兵很多，其中勉强能行者，也拄着棍子向下关前进，一面走一面骂。然而，通往下关的挹江门城门只开一扇，人多门窄，极为拥挤，有的被挤倒踩死，过此城门如过鬼门关。被挤翻的车辆、驮马使路面更为狭窄，也没有人去拉开，真是混乱到了极点。
挹江门外的下关也极为慌乱。码头上人山人海，如同热锅上的蚂蚁到处乱窜，他们都巴不得立刻渡到对岸。本来下关至浦口之间有两艘较大的轮渡，每次可渡七八百人，可是这时已撤往汉口，仅剩数艘小火轮及二百多条帆船。而且，其中一些船只是某些部队事先就派兵占用的。船少人多，秩序全无。无船的见船就抢，人人争渡，任意鸣枪。有的船还在河心就遭无船者枪击损毁，有的船因严重超载而沉没江中。许多求船不得的官兵，拆取店户门板，自做木筏，或缘木以泅，冒险渡江。其淹没江中者，数以千百计。有的看到过江无望便化装隐藏在老百姓的家中。
在一片慌乱中，唐生智等于当晚9时渡江到达对岸，并连夜徒步赶至六合。唐生智因身体还没有恢复，行路困难，后来只好乘坐一辆带牛粪的板车前行。第二天清早乘车到达滁州。然而，卫戍司令长官部的五百余名官兵，渡江会集者仅约百人。负责维持秩序和掩护机关及直属部队渡江、占有渡江有利条件的第七十八军，也只有四千余人得以渡江，尚有七千名官兵留在江边。其军长宋希濂在江北，“遥闻隔江嚎恸之惨，惟有相向唏嘘，默然泪下”。至13日拂晓，日军兵舰已在下关八卦洲的江面上横冲直闯，来往逡巡，并用枪炮向利用船只、木排、门板、圆木渡江的中国官兵射击。渡江者，被炮火打死不少，被敌舰撞翻淹死的也很多，其场面惨不忍睹！
13日，为防止日军追击，卫戍司令长官部命令各部向滁州西北的临淮关、蚌埠集结。日军见中国守军已经撤退，便涌入南京城，开始了人类历史上最惨无人道的大屠杀。挹江门、和平门受阻，通往下关码头的中山北路和通往燕子矶的中央路上，挤满了逃命的人群。城破之后，他们就成了大屠杀的首批牺牲品。日军谷寿夫第六师团由光华门、中华门入城后，立即以各种枪炮射击马路上的难民，以致街巷之间尸体纵横、血流成河。14日，日军又打开挹江门、和平门，杀向江边。在中山码头、下关车站，对聚集江边的士兵、难民疯狂射击，并投掷手榴弹，造成数万人的伤亡。
当时，城内有不少的居民、难民已避入“安全区”，寻求保护。这个“安全区”是11月下旬由留在南京的少数外侨组成的“南京安全区国际委员会”划定的。该委员会要求中日双方承认难民区的中立地位。中国方面积极配合，卫戍司令长官唐生智下令将区内军事机构全部迁出，并给安全区主席约翰·拉贝拨交了军粮存条两张，一张为5万石米，一张为10万包面粉。日军方面也答应不对安全区实行攻击。所以，有几千名中国人到国际委员会缴枪，被获准进入安全区。可是，杀红了眼的日军不顾人类最起码的道德要求，对集中在安全区的大批难民肆意屠杀。大部分未能突围又放下了武器，丧失了战斗力的中国军人仍然惨遭日军屠戮。
12月17日，日军在进行了几天的大扫荡、大洗劫之后，完全占领了南京，并趾高气扬地举行了所谓的入城式。至此，唐生智苦苦撑持的南京保卫战终于失败了。
