第四节 糖尿病的强化治疗
—、糖尿病的强化治疗概述
（一）强化治疗的概念及意义
糖尿病的强化治疗是指控制血糖达到或接近正常人血糖水平，同时，减轻糖尿病并发症的危险因素，二者不可偏废。强化治疗的意义为：①控制糖尿病症状，减少急性代谢并发症，延长病人生命；②减少糖尿病的远期并发症，提高生存质量；③降低糖尿病的治疗费用，减轻由于糖尿病及其并发症带来的巨大花费。
（二）强化治疗的措施
强化治疗并没有秘密武器，只是加强了对糖尿病的教育和糖尿病治疗管理而已。
1.合理制订个体化的强化治疗方案。1型糖尿病为胰岛素强化治疗，2型糖尿病则用口服降糖药物和/或胰岛素强化治疗。需要指出的是，糖尿病强化治疗不仅仅是每日多次胰岛素注射方案或胰岛素泵治疗，它是一个综合性的治疗，还包括经常性的自我血糖监测和系统化的饮食控制，以及根据饮食调整胰岛素用量，目的是达到或接近正常的血糖水平。在不同情况下，应用不同剂量的胰岛素，绝对不是固定的饮食与固定的胰岛素剂量，相反，它是灵活的、有适应性的。
2.加强糖尿病教育。糖尿病教育不是一次事件，应该贯穿于整个治疗过程中，教育要有针对性。
3.强化治疗的管理。要重视过程管理和目标管理。
（1）过程管理：完整的治疗监测记录便于总结与回顾，病人自我血糖监测记录和饮食运动记录都十分重要。治疗方案必须强调个体化，是由治疗小组（包括病人）共同来制订的，而不是简单的“执行医嘱”。
（2）目标管理：一定要随访病人是否达到治疗的目标，没有随访措施的治疗就不能称之为强化治疗。应让病人知道如何控制糖尿病？何时监测血糖？对强化治疗的效果进行评估，强化治疗的效果与用药的种类、药物剂量、服药次数均无关。
4.强化治疗中应注意的问题。糖尿病强化治疗中应注意以下几点。
（1）向病人宣传、教育，使其认识到实施强化治疗的必要性。
（2）继续坚持饮食治疗及运动疗法，运动量应恒定。
（3）严密监测血糖，避免低血糖的发生。开始强化治疗时最好每日进行7-8次的血糖监测，即三餐前及餐后2小时、睡前、凌晨3点；病情稳定后每日监测4次，即早餐前、三餐后2小时血糖即可。
（4）忌急躁，盲目加药。没有最好的药物，只有最恰当的药物，治疗中对药物反应情况的临床判断如下：①血糖不高，体重增加，提示药物用量合适；②血糖不降，体重增加，提示饮食过量、运动量过少，胰岛功能尚可；③血糖不降，体重下降，提示药量不足，胰岛细胞功能差，可能需要胰岛素治疗。
（5）忌片面，只顾血糖。糖尿病控制是综合性的，既要降血糖，又不可偏废其他，兼顾降血压、调血脂等综合治疗。
（6）增加与病人的交流，达到医患互动，重视患者的心理支持和心理治疗，取得病人的信赖和配合治疗。
二、1型糖尿病的胰岛素强化治疗
1.胰岛素强化治疗病人的选择。大多数1型糖尿病病人可采用胰岛素强化治疗。然而，并非所有的病人都适合或愿意接受强化治疗。以下情况不建议采用胰岛素强化治疗。
（1）强化治疗增加严重低血糖发生的风险：对存在未感知的低血糖者，或反复发生严重的低血糖反应者，应该小心缓慢地进行强化治疗；需应用β-受体阻滞药的病人，同时又有大量饮酒习惯者，不宜实施胰岛素强化治疗。
（2）有进展性并发症的病人：胰岛素强化治疗对肾功能衰竭的病人、有视力障碍的增殖性视网膜病变个体并无益处，此类病人，强化治疗的缺点大于优点，不主张采用胰岛素强化治疗。然而，在仅有微量白蛋白尿，又处于进展期肾病的1型糖尿病病人中，胰岛素强化治疗仍然可以减少未来肾衰的发生。
（3）病程在20～25年的1型糖尿病个体：如很少有微血管瘤或无微量白蛋白尿，可能与遗传基因倾向性有关，对此类个体可以不采用胰岛素强化治疗。如慢性并发症开始出现，则应强化治疗。
（4）存在恶性肿瘤或其他影响预寿期的疾病者：要考虑胰岛素强化治疗对生活质量的影响和治疗的实际意义。
（5）存在活动性冠状动脉或脑血管疾病者：低血糖可导致心肌梗死或脑卒中的发生，不适合胰岛素强化治疗。
（6）胰岛素强化治疗在儿童中应小心进行：儿童血糖的控制目标，也要调整在使其安全性增加的范围内。
2.胰岛素强化治疗的方案。每日多次胰岛素注射，改善血糖控制水平，减少血糖的波动，使病人的生活具有更大的灵活性，有更多的运动机会。每日多次胰岛素注射，是各个年龄层糖尿病强化治疗方案的重要组成部分，怀孕妇女以及准备怀孕的女性，都可以通过胰岛素强化治疗达到较好的血糖控制水平，从而减少母婴并发症及死亡率。强化治疗方案也要依据病人的认知能力、经济状况等，要考虑有关的已知危险因素来制订。一日至少4次血糖监测是必要与安全的，选择多次胰岛素注射或选择胰岛素泵，要根据病人的喜好与经济状况。
（1）一日3次法：早餐前应用短效胰岛素与中效胰岛素的混合制剂，晚餐前应用短效胰岛素，睡前应用中效胰岛素。这种方案可以较好地平衡夜间低血糖及早餐前高血糖。适用人群：①不想用更多次强化注射的病人；②希望有良好的血糖控制，但生活方式变化大的病人，如就餐时间与胰岛素的注射时间不能固定；③经常忘记在午餐前注射短效胰岛素的病人；④学校里不方便注射胰岛素的青少年。
（2）—日4次法：三次餐前用短效胰岛素和睡前应用中效胰岛素。这个方案使就餐时间具有更大的灵活性，也可以防止早餐前注射的中效胰岛素所引起的下午胰岛素作用高峰。每餐前的短效胰岛素，可以很好地控制餐后血糖，进而使全天血糖得到较好的控制。使用4次注射时，胰岛素剂量的调整可以根据餐前、餐后及睡前血糖，必要时加测凌晨3时血糖。调整睡前胰岛素的剂量，可根据凌晨3时血糖及空腹血糖水平；餐前胰岛素剂量的调整，要依据餐后及下一餐前的血糖水平。
长效胰岛素可用于每日多次胰岛素注射中，代替中效胰岛素提供基础胰岛素的需要量，可以在早餐前或睡前给予。每日多次胰岛素注射方案中，如包括长效、中效、短效胰岛素，由于每种胰岛素作用高峰时间不同，使胰岛素剂量调整变得更为困难，因而，建议使用二种剂型的胰岛素为宜。尽管每日多次胰岛素注射方案增加了病人生活的灵活性，但注射短效胰岛素最好间隔4h～6h。目前，提供临床使用的胰岛素笔，可以减少每日多次胰岛素注射带来的疼痛。
三、2型糖尿病的胰岛素强化治疗
（一）2型糖尿病强化治疗的目标
HbAlc＜7%，空腹血糖3.9mmol/L～6.67mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L；血压＜135/85mmHg；甘油三酯＜2.26mmol/L，HDL-C＞0.9mmol/L，LDL-C＜2.6mmol/L；保持理想体重控制。
（二）2型糖尿病胰岛素强化治疗策略
对于2型糖尿病的强化治疗，要结合病人的病程、胖瘦、饮食、运动情况，以及对口服降血糖药物的反应情况，来选择不同的治疗方案。总之，治疗必须个体化。
1.联合治疗。口服降血糖药物加睡前一次中效胰岛素注射，可提供中等程度的血糖控制。理论依据：空腹血糖的水平与肝糖原输出有关，而外源性胰岛素可以抑制肝糖原输出量。如早晨空腹血糖正常，磺酰脲类药物可以更有效地控制餐后高血糖，保持整个白天血糖处于良好控制状态。应用联合治疗的病例选择很重要，对磺酰脲类药物是否失效为重要的条件，病程小于10～15年，空腹血糖＜13，9mmol/L～16.7mmol/L，有内源性胰岛素分泌的肥胖病人更为适宜联合疗法。优点是有效性与安全性高，病人依从性好，胰岛素用量少，较少引起高胰岛素血症。长效人胰岛素类似物如甘精胰岛素，24小时持续作用，无峰，是理想的基础胰岛素，能够很好地控制空腹及餐前高血糖。
2.多种成分胰岛素注射治疗如联合治疗未获成功，可应用中效与短效胰岛素混合早晚二次注射。在应用口服降血糖药物失效的情况下，4次/日胰岛素注射相对于2次/日胰岛素注射，并无十分显著的优势。在饮食控制与适量运动的基础上，以短效、中效混合型胰岛素（30/70）早、晚餐前两次皮下注射，可以显著性降低全日血糖，平均胰岛素剂量为（36.2±10.6）U/d，剂量范围为20U/d～60U/d，是一种有效、安全，病人顺应性较好的治疗方法。预混剂人胰岛素类似物（如诺和锐30）优于预混剂人胰岛素30R。我们需要更好的胰岛素，这并不是一个新要求，人胰岛素及其胰岛素类似物的问世，成为实现模拟胰岛素分泌生理模式的“新型武器”。
3.连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵，CSⅡ）适用于对常规胰岛素治疗反应不佳的2型糖尿病病人。腹腔内胰岛素泵输注（人工胰）由于其为生理性的胰岛素输注，且能抑制肝糖原的输出，比皮下胰岛素输注少见外周高胰岛素血症，是有前途的治疗方法。
（三）2型糖尿病胰岛素强化治疗病人的选择
2型糖尿病与1型糖尿病一样，在不影响病人生活质量以及不发生低血糖和不增加体重的情况下，保持血糖与HbAlc的正常极为重要，要重视将饮食控制、运动疗法贯穿于整个治疗过程中，这可以提高口服降血糖药物及胰岛素的反应性。2型糖尿病在以下情况下可选择胰岛素强化治疗：①无应激情况下的酮尿；
②持续高血糖的非肥胖病人；③不能控制的体重降低和髙血糖；④口服降糖药失效；⑤口服药及饮食不能控制的严重高甘油三酯血症；⑥对于起病较急、症状明显、体重显著减轻、血糖较高、病程较短的新诊断2型糖尿病患者，宜采用短期胰岛素强化治疗，迅速控制临床症状和高血糖状态，从而减轻对β-细胞的早期糖毒性和脂肪毒性作用。
研究表明：初诊2型糖尿病人血糖很高者，用短期胰岛素强化可显著改善胰岛β-细胞功能和胰岛素敏感性，这具有十分重大的意义。血糖水平很高的新诊2型糖尿病人胰岛素分泌确实很少，细胞功能确实很差——这是事实；一段时间良好地控制血糖之后，胰岛素分泌大幅度增加，细胞功能明显改善——这也是事实。这是由于在高血糖的压力下，细胞并未死亡，而只是暂时闭上了眼睛，高血糖对它有强烈的毒害性，但它却仍然顽强地活着！一旦驱除高血糖对它的毒害，β-细胞功能可望在很大程度上“苏醒”恢复。因此，对这些患者提倡早期短疗程的胰岛素强化治疗。
四、胰岛素强化治疗的有效性与安全性
2型糖尿病中胰岛素强化治疗的一个副作用是低血糖反应，与许多因素有关，包括病程、胰岛素过量、血糖控制情况、以前是否有低血糖事件、进食少、剧烈运动、过量饮酒等。严重低血糖反应在2型糖尿病比1型糖尿病明显减少，这可能与2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗有关。一个有趣的现象是体重指数与低血糖的发生率成反比，提示肥胖、胰岛素抵抗可以防止低血糖的发生。
达标治疗目的是降低高血糖、防止低血糖——安全达标。强化治疗对控制高血糖有效，但是以低血糖为代价的，低血糖破坏安全，也破坏达标，是强化治疗达标的主要障碍。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。因此，一定要掌握好强化治疗的有效性和安全性的平衡关系。
强化治疗安全达标要过好“两关”，值得提倡的是：达标之初要“开门红”，达标之后要迅速调整胰岛素剂量，最大限度地回避低血糖，实现强化治疗的“软着陆”。“过度”强化治疗反而不能达标，不能一味地追求HbAlc＜6.5%，而在某些情况下应该设下限，即治疗目标的个体化，如HbAlc不低于x.x%。胰岛素强化治疗达标，有时低血糖发生是不可避免的，因为给病人外注的胰岛素并非如正常人那样按需分泌，平时血糖正常，但延迟进餐或运动后就显得胰岛素“相对过量”，日常生活中延迟进餐或运动过多几乎是难以避免的。
因此，胰岛素治疗既是一门科学，也是一门艺术。应斟酌剂量，灵活调度，精心预测，小心求证，大胆应用，及时减量，加强监测。始终坚持“安全第一、降糖第二”的原则，平衡胰岛素强化治疗的有效性和安全性。
