开元十三年（725年）十月，41岁的玄宗，东封泰山，古代帝王封禅之礼，表示大功告成之意。此时的玄宗，渐渐迷信道家的长生不老之术，生活日益奢侈。开元二十二年（734年）正月，玄宗五弟薛王李业去世，此前，玄宗已经有二哥、四弟相继去世，这些朝夕相处的同气兄弟的去世，不仅使玄宗失去了饮酒、击球、唱歌的伙伴，也更让他心头挥不去人生无常的阴影。薛王的丧礼刚过，50岁的玄宗就派人到恒山，礼请著名道士张果到洛阳宫中，访以长生不死之术。
开元二十五年十二月，玄宗爱妃，40岁依然被皇上眷顾不衰的武惠妃（698-737）突然去世，进一步给玄宗以沉重的打击。正是在心灵空虚的情况下，杨玉环来到了玄宗身边，并且得到宠幸。在唐玄宗的宠爱迁就下，杨氏家族很快衍化出一股腐朽势力。他们仗着杨贵妃是天子的红人，滥用特权，穷奢极欲，几乎到了登峰造极的地步。但杨氏家族最为得势的人物，还不是这五家，而是杨贵妃的一个远亲——杨国忠。他不但在生活上骄奢淫逸，较之前几家尤甚，更重要的是在政治上平步青云，显赫一时，成为杨氏家族政治上的代表，最终左右和影响着整个大唐帝国的命运。
杨国忠利用杨氏姐妹的关系，巧为钻营。天宝时期，权相李林甫陪客太子李亨，利用杨国忠是皇亲国戚，得玄宗宠爱而敢在他面前进言，竭力拉拢到自己麾下。杨国忠乘机投靠，作为自己向上爬的机会，因而伙同杨慎矜、吉温等人充当爪牙，积极参予迫害太子李亨势力的各种行动。他们在京师另设立推院，屡兴大狱，把太子的许多党羽除去。李林甫先是提拔杨国忠当监察御史，后又提拔做检校度与员外郎，兼传御史等。杨国忠又善于揣摸玄宗的心思而投其所好，以聚敛有功，很快升为度支郎中。天宝七载（748）六月，又升迁为给率中，兼御史中丞，专判度支事，成为很有影响的重臣。
李林甫善于献媚取宠，妒贤嫉能，口蜜腹剑，阴险专横。他从开元二十二年（734）五月开始任宰相，前后长达十几年。面对这样一个政敌，杨国忠自有主张。他首先收买了李林甫的心腹酷吏吉温，采纳了吉温提出的剪除李林甫党羽的建议，先打击李林甫的亲信党羽。天宝八载（749），刑部尚书、京兆尹萧炅因贪赃犯罪被贬为汝阴太守。天宝九载（750），御史大夫宋浑也以同样的罪名被流放潮阳。这都是杨国忠向唐玄宗秘报并建议处治的。眼看着自己的亲信被贬被流放，李林甫对杨国忠恨得咬牙切齿，却也无可奈何。
天宝十一载（752九、十月间，南诏又屡次骚扰边地，蜀人上表奏请身兼剑南节度使的杨国忠前往镇压，以安定川、滇局面。老奸巨猾李林甫把这看作报复杨国忠的良机，奏请唐玄宗应顺应民意，派遣杨国忠颌兵攻打南诏，企图把杨国忠从中央政府中排挤出去。杨国忠心知肚明，临走时，哭诉李林甫在陷害自己。杨贵妃也感到这样对她和杨家都不利，就向唐玄宗求情。唐玄宗答应让杨国忠先去打仗，不久再召回朝廷担任宰相，并亲自赋诗为他送别。
各十月戊寅，唐玄宗巡幸华清宜，已重病在身的李林甫随行前往。唐玄宗知其病情日重一日，难以复原，就派使者召还杨国忠。
杨国忠掌权以后，所执行的政策措施和李林甫大同小异，有不少政策继续沿用下来。他更加专横、更加腐朽。自我标榜“以天下为己任”，志大才疏。在朝廷上，恃宠无所顾忌，公卿以下，他都随便指使，大臣们都很忌惮地。就连左相老臣陈希烈也畏其权宠，凡事都着杨国忠脸色行事，不敢稍有异议。天宝十三载（754），杨国忠干脆把他排挤出相位；同时看准文部待郎韦见亲软弱可欺，易于控制，建议唐玄宗任命韦见素为宰相。韦见素任宰相以后，基本上不敢议论朝政，只是明哲保身。这跟八年前李林甫建议任用陈希烈为宰相如出一辙。杨国忠还在地方上到处安插亲信党羽，如派司勋员外郎崔圆任剑南留后，实际行使节度使职权，以协助他管理西南各地；又任投靠他的魏郡太守吉温为御史大夫，担任京畿、关内采访等差使，帮助他控制京畿地区，形成了进退可据的势力网。
杨国忠执政期间，曾两次发动了征讨南诏的战争。天宝十载（751年），杨国忠上任京兆尹不久，遂乘机推荐自己的老友和党羽鲜于仲通为剑南节度使，并命其率兵攻打南诏，结果大败，士卒阵亡六万人，南诏投附吐蕃。对此杨国忠不但没有处罚鲜于仲通，而且还为其大叙战功。接着，杨国忠又请求第二次发兵攻打南诏。玄宗便命令在长安、洛阳、河南、河北各地广泛招兵。杨国忠派御史到各地去抓人，把他们带上枷锁送到军营。父母、妻子哭声遍野。十三载（754年）六月，杨国忠又命令留后、侍御史李宓率兵，再次攻打南诏，结果又遭惨败。两次攻打南诏，损兵折将近20万人。杨国忠专权误国，好大喜功，穷兵黩武，动辄对边境少数民族地区用兵，不仅使成千上万的无辜士卒暴尸边境，给少数民族地区造成了灾难，而且使内地田园荒芜，民不聊生。
杨国忠为了笼络人心，发展自己的势力，让文部选官不论贤不贤，年头多的就留下来，按照资历有空位子就接官。按惯例，宰相兼兵部、吏部尚书，选官应交给侍郎以下的官员办理，规定的手续十分严格，须经三注三唱，反复进行，从春至夏才能完成。杨国忠却自示精敏，先叫胥吏到自己家里，预先定好名单，然后把左相陈希烈及给事中、诸司长官都叫到尚书都堂，读—名便定一名，一天就完了。当全部结束之后，杨国忠便当着大家的面说：“左相和给事中都在座，就算经过门下省了。”于是，选官大权就这样由杨国忠一人垄断。从此门下省不再复查选官，侍郎仅仅负责试判，致使选官质量下降。然而另一方面，由于杨国忠迎合和满足了一些人的权欲，因而颇得众誉。为此，杨国忠的亲信京兆尹鲜于仲通、中书舍人窦华，侍御史郑昂等授意选人，请求玄宗给杨国忠在省门立碑，歌颂其选官有“功”。玄宗让鲜于仲通起草碑文，并亲自修改了几个字。鲜于仲通为了向杨国忠献媚，便把这几个字用黄金填上。
杨国忠的私生活更是纸醉金迷，腐朽堕落。初入京师时，他就常住在堂妹兼旧情人虢国夫人家里。虢国夫人是个寡妇，兄妹俩就公开在一起鬼混。后来杨国忠在长安修建了两处私宅，其中一处在宣阳纺，虢国夫人的府第在宣阳坊的左边，杨国忠的府第紧挨着宣阳访的南边。两宅相通，往来方便，从此昼会夜集，没有礼度。有时两人坐车并辔入朝，甚至还在马车上公开调情嬉闹，招摇过市。杜甫诗《丽人行》中“杨花雪落覆白萍，青鸟飞去衔红巾”句就是暗指杨氏兄妹的越礼行为。
天宝十四载（755年）爆发了安史之乱。安禄山发动叛乱的借口是讨杨国忠。杨国忠与安禄山都是天宝年间的新贵，同样受着玄宗的宠通。但是，杨国忠的发迹要比安禄山晚得多。天宝十三载（754年）春，玄宗按照杨国忠的意见召安禄山入朝，安禄山赢得玄宗更加信任，打算让安禄山当宰相（加同平章事），并令太常卿张垍草拟诏敕。杨国忠知此立即劝阻道：“安禄山虽有军功，但他目不识丁，怎能当宰相。如果发下制书，恐怕四夷轻视朝廷。”玄宗只好作罢，任安禄山为左仆射。至此。安禄山与杨国忠以及唐王朝的矛盾更加尖锐激烈，一触即发。加之杨国忠任宰相后，官吏贪渎，政治腐败，民怨沸腾，终于使安禄山发动了以讨杨国忠为名，行夺取皇位之实的叛乱。
