在随萧衍起兵争夺南朝政权之前，韦睿多任文吏，但由于他深通兵法，参加了一些战斗后，立即通晓了用兵之理。因此，在萧衍建立南朝梁政权之后，韦睿带兵在与北朝势力的斗争中，屡出奇兵，多以巧胜。
当时的北魏内部正处于动荡之中，不仅政治腐败，又因连年对南朝发动战事，人民不堪负荷沉重的赋税及徭役，各地民变纷起。萧衍认为这是北伐的良机，便命其弟临川王萧宏担任都督北讨诸军事，即北伐军总指挥，尚书右仆射柳惔为副指挥，率领大军进驻洛口（洛涧与淮水的交界处，今安徽淮南东北）。北魏方面得知消息，便让不久前在征伐南齐行动中建功封爵的中山王元英督军迎战。两军皆号称有百万之众。
梁军的主帅萧宏是个胆小的贵族子弟。北魏的主帅元英虽然也是皇族成员，却不是像萧宏那样沉溺于声色犬马的贵族公子，而是个智勇双全的军事统帅，并且是个通晓音乐的美男子，在当时享有盛誉。辅佐元英的则是当时北朝的第一智将邢峦，史书上说韦睿是旷世之度，同样说这位邢峦有纬世之器。两军相比高下立判。但是在韦睿征战的合肥战场，却对北魏军取得了压倒性的胜利。
公元506年，韦睿奉命督军向北魏军队反击，梁将王超等率军于小岘与北魏军队激战未能获胜。韦睿得知后亲自到阵前视察，与梁军对峙的魏军派出精锐将士数百名在营门之外拉开阵式。韦睿下令向敌人进攻。部下担心地说，“我们轻装而来，应退还阵中，穿戴甲胄之后再战”。韦睿却说：“魏寨若有二千兵马，闭门自守足可以自保。现在无故出数百精锐立于营外，必有其中的缘故，如果我方突然袭击，杀败敌之精锐，敌寨自当拔除”。众将仍有凝惑之心。韦睿说，军令如山，有迟疑者必斩。众将士奋勇冲入敌阵，魏军被突然冲来的未穿盔甲的梁军之凶猛势头吓呆了。梁军疾攻，魏军败退，夜半拔营而去，梁军巧胜一场。
梁右军司马奉命攻合肥，多日不下，韦睿亲自督军，他来到阵前，详细察看地形之后，认为淝水可用。他下令全军分段筑堤垒堰，很快堤成水通。乘舟可直抵合肥城下。韦睿开始攻城，而魏军突然增兵五万支援合肥。敌众己寡，梁将担心不能取胜，建议韦睿请调援军，待援军至再战。韦睿却说：“到了敌人城下再要求援兵怎么来得及？再说，我们要求增兵，敌人也可以要求援兵。兵家说：“兵贵用奇，不在众。”韦睿下令，乘敌援兵新到，立足未稳，立即发起进攻。
在攻合肥前，胡景略与前军赵祖悦发生了矛盾，两人互相忌恨，一次两人发生口角，胡景略一气之下竟然咬破了牙齿，鲜血直流。韦睿知道此事后，想到将帅不和，会导致患祸，于是便把胡景略请来，摆下宴席，亲自把盏，劝说胡景略。所以在这次作战中，两人没有互相斗气，战斗便进行得特别顺利。
韦睿身体向来衰弱多病，每次带兵作战都不能骑马，只是坐在板舆上，督厉众军。魏军来凿堤，韦睿领兵奋力搏斗，击退魏军，乘势在堤上构筑营垒，加强防护；同时起用主力战舰，舰与合肥城墙同高，四面包围合肥。魏军计穷，城中哭喊声震天。韦睿建成攻城器具后，堰水又满，魏救兵已不起作用，便号令军士大举攻城。魏守将杜元伦登城督战，被射死。梁军乘势发起总攻，收复合肥，俘斩魏军万余人，获牛羊万计。魏军撤离合肥，解除了对南朝的威胁。合肥之战，是华夏战争史上城邑攻坚战的著名战例，梁军在韦睿果断指挥下，奋勇攻击，一举收复合肥，取得了此次北伐的最大胜利。
韦睿常常是在白天接待客人，夜晚钻研兵书，三更就起来掌灯工作，直到天亮。抚慰兵士，无微不至，所以当时有识之士都纷纷来投奔他，凡是所来之人，都受到他的热情接待。
攻克合肥后，武帝下诏班师，此时韦睿正带军进入东陵准备和魏军作战，离甓城只有20里。韦睿担心魏军得到梁军撤退的消息后，会来追击，于是下令辎重先行，自己则像当年的诸葛亮那样儒服羽扇乘坐小车殿后。时魏人早已被韦睿的威名所震服，所以虽见梁军撤退也不敢出兵，韦睿于是全军而还。
