东吴经过荆州一战，杀了关羽，还夺去了荆州，让刘备非常痛心。他建国后的第一件事就是宣布讨伐东吴，为关羽报仇。赵云力谏：“当前的主要对手是魏国，如果先联合东吴灭掉曹魏，东吴自然会不战而降。”刘备不听，执意要倾全国之力，攻打东吴。孙权几次派人求和，未果，只好任命陆逊为都督，率兵阻挡蜀军。
公元221年7月，刘备让诸葛亮留下辅佐太子，自己准备率兵前去江州与张飞会师。张飞还没有出发，就被手下张达和范强杀死，这二人杀死张飞后，投奔东吴而去。刘备怒不可遏，发誓一定要灭掉东吴。
出兵伊始，蜀军进展顺利，夺峡口，占秭归，很快就占领了东吴大片土地。陆逊见刘备报仇心切，就带领吴军实施退却战略，一直后撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一线，准备在那里展开防御。公元222年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸，与刘备率领的步兵遥相呼应。
吴蜀双方在夷陵相持有半年之久，互有胜败。陆逊见蜀军出征多日，人马疲惫，就坚守不出，准备伺机反攻。这样持续了一段时间，刘备见陆逊坚守不出，也无计可施。南方的夏天，天气闷热，酷暑逼人。刘备见将士们苦不堪言，只好让水军转移到陆上，然后在丛林茂密之处安营扎寨。蜀军人数众多，营帐连贯起来将近有七百里长。
陆逊看到蜀军舍舟登陆，处处结营，心中大喜。他上书吴王孙权说：“刘备身经百战，原先我所顾虑的就是他会水陆并进，两面夹击，谁知道他并没有那样做。现在他无计可施，部队又士气低落，运粮困难，是反攻的时候了。”孙权批准了他的作战计划，军中大事，让他一人做主。陆逊在反攻前，先派少数人马进行了试探性的进攻，结果被刘备击败。败军回来后，很多将领都埋怨他让人白白送死。他却笑着说：“这次并非是一无所获，至少我们知道了蜀军的营寨都是用木栅栏连在一起的，我已经想到破敌之计了。”
是夜，陆逊决定突袭蜀军大营。出发前，他让每个士兵都随身带上一捆茅草。吴军来到蜀军营帐前，顺风放火。蜀军的营寨是用木头连接在一起的，遇火就着，大火很快就蔓延开来，蜀军乱成一团。陆逊趁机率领大军猛攻，他又命令吴将朱然率五千精兵斜插到蜀军后部，韩当率军围攻涿乡（今湖北宜昌西），切断了蜀军的退路。蜀军抵挡不住，全盘崩溃。蜀将张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡，刘宁、杜路等人投降。刘备见大势已去，率残众狼狈逃往夷陵西北马鞍山，陆逊在后面紧追不舍。
陆逊率兵追至马鞍山，四面围攻，蜀军伤亡无数。刘备见难以坚守，只好趁夜突围，行至石门山，险些被吴将孙桓活捉。石门山驿站守卫见蜀军处境艰险，将败军遗留下来的铠甲汇集在通道上，放火点着，才堵住了后面的吴兵。刘备趁此机会，逃回白帝城（今重庆奉节东）。蜀军伤亡惨重，水陆军用物资丧失殆尽，长江水面上飘满了蜀军的尸体。吴国大将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，陆逊顾忌曹魏会趁机攻击东吴，下令主动撤军。九月份，曹魏果然攻吴，但是由于陆逊早有准备，魏军无功而返。
刘备回到白帝城后，又羞又怒，很快就病倒了。他知道自己来日不多，就将诸葛亮从成都召到身边，对他说：“你才干超群，一定可以完成统一大业。我将刘禅托付给你，他如果可以做国君，你就辅佐他。如果不行，你可以取而代之。”诸葛亮表示一定要辅佐刘禅完成统一大业。刘备白帝城托孤后，很快就亡故了。夷陵之战就这样以蜀国的溃败而结束。
蜀国在夷陵大战中损失惨重，不但失去了大片的领土，很多优秀的将领也在战争中丧生。从此以后，蜀国失去了问鼎中原的优势，成为三国中实力最弱的国家。
出师未捷身先死
刘备死后，诸葛亮继承他的遗志，将收复中原作为自己的首要目标。他先后五次率军北伐，但是由于各种原因，五次北伐都以失败而告终。
诸葛亮第四次北伐的时候，魏文帝曹丕派司马懿领兵拦击。诸葛亮总结前几次粮草供应不足导致失败的教训，用“木牛流马”运送粮草，但是后来李严督运粮草不力，蜀军被迫撤军。司马懿派张郃前往追击时，诸葛亮在木门道设下伏兵，张郃中箭病逝，司马懿再不敢轻举妄动。
公元234年春天，诸葛亮经过三年的厉兵秣马，再次率领十万大军从斜谷出兵，出师北伐。出师同时，他派使臣出使吴国，让吴主孙权同时出兵攻魏。很快，孙权就兵分三路何魏国进军。蜀军也趁魏国手忙脚乱之际，占领了五丈原。魏明帝曹睿知道诸葛亮想速战速决，就令司马懿率领魏军在五丈原对面背水筑城，准备用持久战拖垮诸葛亮。魏明帝亲自率军击退孙权，诸葛亮听后，非常失望，只好做出长期备战的准备。他派出士兵和当地百姓一起开垦耕地，以保证部队的粮食供应。
魏明帝打败东吴大军后，给司马懿交代了四个字：“只守不战”。司马懿坚守皇上的指示，死守不战。诸葛亮非常着急，他多次派人在魏军营外挑衅，但是司马懿就是不做回应。诸葛亮想激怒司马懿，就派人给他送去一套女人的衣物，意思就是嘲笑他像女人一样胆小怕事，不敢出营决战。谁知司马懿见到诸葛亮派人送来的东西后，毫不生气，只是一笑置之。司马懿虽然不生气，但是他的手下却都忍不住了，他们叫嚣着，要与诸葛亮决一死战。司马懿见状就说：“如果你们执意要战，我先上个奏章请示一下皇上的意见。”奏章上去后，等了很长一段时间才有了回音，魏明帝的意思是：“不准出战！”魏营里这才安静下来。诸葛亮听说后，更加忧虑。
司马懿知道诸葛亮日理万机，就一直在偷偷打听他的身体状况。有一次，诸葛亮派人到魏营下战书，司马懿客客气气地接待了使者。他在与使者交谈时，假装漫不经心地问道：“听说丞相最近一直在忙，不知身体怎样？胃口可好？”使者不明就里，老老实实地回答说：“丞相不论大小事都亲力亲为，最近由于过于劳累，胃口不佳，吃的也很少。”使者回去后，司马懿高兴地说：“诸葛亮如此操劳，吃的又那么少，身体肯定撑不了多久了。”果然，诸葛亮由于操劳过度，于当年八月，终于病倒了。
后主刘禅听说诸葛亮生病的消息后，非常担心，急忙派大臣李福前来探望。李福回去后对刘禅说：“丞相身体欠安，陛下该考虑一下由谁来接任宰相的事了。”刘禅对国家大事知之甚少，他无计可施，只好让李福等上一段时间，再去征求诸葛亮的意见。
不久，李福再次来到五丈原，他看到诸葛亮脸色焦黄，病情加重，伤心地哭了起来。诸葛亮醒来后看到是朝廷的使者，就告诉他说：“我已经知道了你的来意，你可以转告皇上，我死之后，蒋琬可以为相。”李福赶忙问道：“那蒋琬之后，谁最合适呢？”诸葛亮说：“蒋琬之后，费祎可以继任。”李福还想再问，诸葛亮闭上眼睛，不再回答。众人向前一看，诸葛亮已经去世了，时年54岁。
按照诸葛亮生前的嘱咐，蜀军没有泄露诸葛亮去世的消息。他们将诸葛亮的尸体放在车里，开始有组织地撤退。魏军打听到诸葛亮去世后的消息后，立即报告给了司马懿，司马懿听后，率领魏军在后面追杀过来。结果刚过五丈原，蜀军就调转方向，向魏军冲杀过来。司马懿见状，以为自己又中了诸葛亮的诱兵之计，急忙领兵撤退。魏军撤走后，蜀军又开始有条不紊地向蜀中撤退。
司马懿见蜀兵完全撤去，这才敢领兵露面。他后来视察蜀军安营扎寨的遗址时，看了诸葛亮的兵营布局，不禁连声赞道：“诸葛亮真是天下奇才啊！”
