1961年，陈毅副总理兼外交部长率中国政府代表团在日内瓦会议上。5月，陈毅率代表团赴日内瓦，参加和平解决老挝问题。刚到日内瓦，就碰到美国以未收到国际委员会核实老挝停火的报告为由，进行刁难，拒绝出席会议，使会议未能如期召开。陈毅在中国驻日内瓦总领馆召开记者招待会，发表声明，谴责美国破坏日内瓦会议，此举得到与会代表和各国记者的支持。经过这第一回合的较量，日内瓦会议终于在5月16日正式开幕。陈毅在第一天会议上发言，阐明了中国政府的立场，主张按照和平共处五项原则和平解决老挝问题。指出美国的军事干涉是老挝问题的根本症结。切实保证老挝的独立和中立，让老挝人民在不受外来干涉的情况下实现自己解决内部事务，就是这次日内瓦会议应当完成的任务。陈毅还提出解决老挝问题的五项原则，表示中国政府愿同与会国共同努力，为和平解决老挝问题作出贡献。陈毅雍容大度的仪表，积极、得体的发言，一时成为人们评论的中心。
陈毅在会议期间，他先后同英国代表麦克唐纳、法国代表肖维尔、印度代表梅农、柬埔寨国家元首西哈努克、苏联代表团、越南代表团、朝鲜代表团进行了会谈，要大家一致努力，促进会议进入实质性的讨论，促成老挝富马、苏发努冯和文翁三亲王会晤。经过一年多的努力，美国被迫放弃把老挝放在东南亚条约组织的“保护”之下的无理要求，达成了保证老挝独立和中立的协议。1962年7月23日，陈毅在《关于老挝中立的宣言》和《关于老挝中立的宣言议定书》文本上签了字。陈毅在这场斗争中，充分发挥了他外交工作方面的卓越才能，为中国人民赢得了较高的国际声誉。
1963年4月，陈毅又随周恩来开始了访问亚非诸国和阿尔巴尼亚的万里行程。他们在访问中对阿拉伯国家提出了中国与阿拉伯国家相互关系的五项原则，对非洲国家提出了中国与非洲国家相互关系的五项原则。在访问期间，周恩来和陈毅还商量出“中国对外援助的八项原则”。经过访问，加强了相互间的了解，团结了亚非中小国家。周恩来、陈毅的非洲万里之行，在非洲大陆产生了深远影响。陈毅在给驻外使馆工作人员作报告时说：“我们看到了一个觉醒的非洲，一个革命的非洲，一个前进的非洲。”
9月，陈毅接受日本棋院赠送的名誉七段证书，这是陈毅“围棋外交”的成功。早在1960年，陈毅在一次会见日本访华代表团时就提出：“围棋、乒乓、书法、兰花都可以交流，我们只谈友好，不说政治。”于是，第一个日本围棋代表团在1960年6月访问了中国，1962年中国围棋代表团首次访日，中日两国棋手对弈、交流，相互增进了了解。1964年12月，日本29名最知名的围棋手发表呼吁书，号召日本800万棋手参加要求恢复日中邦交征集3000万人签名运动，为中日关系正常化作出了贡献。
1965年9月29日，陈毅以副总理兼外长的身份，在人民大会堂东大厅举行了中外记者招待会。参加者有首都新闻单位的中国记者，有前来参加中华人民共和国16周年国庆观礼的各国记者，有来自港澳的中外记者，以及各国驻华使馆的新闻官员近300人。这是新中国建立以来，我们党和国家领导人首次举行的记者招待会。
陈毅在回答记者提问中，阐明了中国对外政策、中国对当前形势的看法和态度。在回答日本记者、英国《泰晤士报》记者提出关于中国发展核武器情况时，陈毅说，中国并不是根据有没有原子弹来决定外交政策，中国制造原子弹是为了消灭原子弹，是为了自卫，中国保证任何时间不首先使用原子弹。陈毅在回答关于国共合作的问题时说，新中国就是以共产党为首的，包括八个民主党派的合作局面。我们欢迎李宗仁先生参加这个合作。我们也欢迎蒋介石、蒋经国像李宗仁这样参加这个合作，欢迎台湾省和台湾的任何个人和集团回到祖国怀抱，参加这个合作，条件只有一个，摆脱美帝控制，忠实于自己的祖国。他强调指出，国共合作的可能性很大，而且正在扩大。
陈毅的答记者问，迅速传遍全球，引起世界各国的重视，引起各方面强烈的反映。外国记者们一致赞扬陈毅独特的坦率、豪放的外交家风度和高超的外交水平。法国前总理富尔说，陈毅的讲话反映了中国的民族自尊心；日本《朝日新闻》认为陈毅的记者招待会“具有巨大的逼人力量”；外国驻京记者一致认为，陈毅这次讲话是他们在职业生活中所经历的最激昂的讲话。
陈毅为贯彻执行党的外交路线，为维护世界和平，为增进各国人民友谊，作出巨大贡献，在国际上赢得崇高威望。
1966年，“文化大革命”席卷全国，陈毅也受到了冲击和批斗。
这一切，使陈毅震惊、担忧。他不顾个人安危，与林彪、江青展开了针锋相对的斗争。
陈毅对红卫兵要求外国驻华使馆的人也要随身携带毛主席语录的做法提出严厉批评。他说，去给人家送语录，强迫人家带语录，这样不行，不能强迫别人接受。
陈毅这样对着干，更激怒了林彪、江青一伙，他们对陈毅施加迫害越来越厉害，大字报“揭发”，轮番揪斗，戴高帽子，甚至体罚。批斗大会还没开完，又让去机场接外宾的事经常发生，陈毅还是以强硬的态度对待。
1967年2月中旬，周恩来在怀仁堂主持召开中央碰头会，谭震林、陈毅、叶剑英、李富春、李先念、徐向前、聂荣臻等，对“文化大革命”的错误和康生、江青一伙煽动的“怀疑一切”、“打倒一切”的倒行逆施，提出了强烈批评，同陈伯达、康生、张春桥等进行了面对面的斗争。谭震林怒斥张春桥：你们的目的，就是要整掉老干部。说完，穿起衣服，拿起皮包，准备离席，边走边说：“砍脑袋，坐监牢，开除党籍，也要斗争到底！”陈毅对谭震林说：“不要走，要留在里边斗争。”
怀仁堂的激烈斗争，击中了康生、江青一伙的要害。在2月25日至3月18日中央的7次会议上，以“二月逆流”的罪名兴师问罪，围攻斗争，也加紧了对陈毅的诬陷和迫害。
7月，在林彪一伙支持操纵下，外事口出现了“揪陈大军”，纠集在外交部门口。8、9两个月，北京外语学院和外交部的造反派先后组织了8次批陈会。每次批判会，周恩来都竭力保护陈毅的安全。造反派们在林彪、江青一伙怂恿下，不顾周恩来的指示，公开要拦陈毅的汽车，要绑架陈毅，周恩来气愤地警告他们：谁在马路上拦陈毅汽车，我马上挺身而出；你们要冲进会场，我就站在大会堂门口，让你们从我身上踏过去。正是在周恩来保护下，陈毅才免遭林彪一伙毒手。
1968年，党的八届十二中全会以后，陈毅被安排到南口机车车辆厂，接受工人再教育。
1969年4月1日至24日，陈毅出席在北京举行的党的第九次全国代表大会，被张春桥等一伙诬蔑为“右派代表”，当选为中央委员。28日，出席中共九届一中全会，当选为中央军事委员会副主席。
1972年1月10日，毛泽东亲临陈毅追悼会致哀。1969年10月中旬，陈毅被“战备疏散”到石家庄“蹲点”，随后感到腹部疼痛，但没有得到及时治疗。1970年10月，张茜陪陈毅回到北京，住进了三○一医院治疗，但由于黄永胜的干扰，未作仔细检查就让出了院。直到1971年1月，陈毅腹部剧烈疼痛才再次住院，起初诊断为急性阑尾炎，手术中发现是结肠癌，并已有局部转移。周恩来亲自关心、过问，安排了肿瘤专家、北京日坛医院院长吴桓兴给陈毅治疗。陈毅对这致命的顽疾持乐观态度，他对医生讲，是癌就把它切掉，再长出来再切掉，没有什么了不起，可以拿我作个试验，找出经验来。他还宽慰前来探望的朋友：我相信一切都会好的，你们放心吧！
1971年5月1日，陈毅最后一次登上天安门城楼，参加“五一”焰火晚会。
“九一三”事件之后，陈毅听了正式传达，立即与在场的同志举杯共庆这一胜利，并不顾身患重病，精神振奋地投入深入揭发批判林彪反革命集团的战斗。在中央召集的老同志座谈会上，他一口气讲了两个多小时，揭发林彪在红军时期的错误。
陈毅顽强地同病魔作斗争，一面坚持锻炼，一面继续为党工作。直至逝世前一周，他还满怀希望地对子女们讲：我还会站起来，我还要下地走路，我还能做些工作。直至临终，周恩来看望他时他还说，等我好了，有些工作还要去做。当乔冠华向他介绍中国代表第一次参加联合国大会情况时，陈毅还激情满怀地说，伟大的胜利!他还渴望重返外交战线工作。弥留之际，他说，“一直向前……战胜敌人……”这是陈毅留给妻子儿女最后的遗言。
1972年1月6日，陈毅与世长辞。党中央在八宝山为陈毅举行了隆重的追悼会，毛泽东不顾身体不好，突然决定参加陈毅追悼会。毛泽东握着张茜的手沉痛地说：“林彪是反对我的，陈毅是支持我的。陈毅同志是一个好同志!”毛泽东在陈毅的骨灰盒前深深地三鞠躬。
(刘树发、王辅一)
