1931年1月初，在上海举行的中共六届四中全会上，以王明为代表的“左”倾冒险主义开始在中共中央占据统治地位。1月中旬，在小布成立了以项英为代理书记的中共苏区中央局。在苏区中央局下，成立中央革命军事委员会，项英为主席，朱德、毛泽东为副主席，取消中共红一方面军总前委。
1931年4月，蒋介石调集20万兵力，对中央革命根据地发动第二次“围剿”。国民党军“以厚集兵力严密包围及取缓进为要旨”，从福建省建宁到江西省吉安东西长800里的战线上，分四路向中央苏区推进。
朱德、毛泽东决定采取先打弱敌、各个击破的作战方针，率红军在东固地区隐蔽待敌。5月15日夜，获悉敌情后，立刻部署红军在敌人必经之路上布好“口袋”。16日拂晓，朱德、毛泽东率总部急行军20里到达东固岭附近的预定指挥位置。经过5个小时激战，公秉藩的二十八师和敌四十七师的1个旅全军覆没，俘虏公秉藩（后逃脱）及部下7000余人，缴枪6000多支。
接着，朱德、毛泽东指挥红军挥戈东进，在吉水县水南和白砂追歼敌第四十七师残部和第四十三师一部，在永丰县中村歼灭西援之敌第二十七师近一个旅。再东击攻克广昌，歼守敌第五师一部，突袭建宁，全歼刘和鼎师。红军连续作战16天，横扫700里，五战五捷，歼敌3万余人，缴枪2万余支，粉碎了敌人的第二次“围剿”。
这年6月下旬，蒋介石亲临南昌，部署对中央革命根据地发动第三次“围剿”，他调集30万兵力，自任“围剿军”总司令，任何应钦为前敌总指挥。敌军采取“长驱直入”战法，分兵两路：左路进攻广昌、宁都、石城；右路南进吉安、吉水、永丰、乐安、宜黄一线，企图消灭红军主力于赣江。
7月中下旬，朱德、毛泽东率领红军从建宁出发，绕道千里，回师兴国。这时敌军9个师向兴国疾进，形成对红军的半包围态势。朱德、毛泽东决定采取“避敌主力，打其虚弱”的作战方针，率领红军突然从敌军中间40华里的空隙穿出，东进到敌军主力侧后，在莲塘、良村、黄陂连打三仗，三战皆捷，歼敌1万多人。蒋介石立刻命令部队转兵东进追击红军，红军则以声东击西战术，派出一小部兵力吸引敌军向东北开去，而主力部队掉头西进，于敌重兵之间20里间隙的尖岭恼大山区跳出敌人的包围圈，回到兴国枫边、白石一带隐蔽休整。当敌军发觉红军主力在兴国时，红军已休息了半个月。这时敌军已饥疲沮丧，无力西进，蒋介石只得下令全线撤退。红军乘机追击，于9月中旬在老营盘、高兴圩、方石岭又打了三仗，一次对峙，两次大胜。这次反“围剿”前后持续3个月，共歼灭敌军3万余人，缴枪两万余支。这样，又粉碎了敌人的第三次“围剿”。
第三次反“围剿”胜利后，中央革命根据地进一步巩固扩大，范围达到20多个县。
1931年11月，在瑞金召开中华工农兵苏维埃第一次全国代表大会，成立了中华苏维埃共和国临时中央政府。朱德在大会上作了《红军问题报告》，并当选为中央执行委员会军事人民委员、中央革命军事委员会主席。
12月14日，驻宁都的国民党第二十六路官兵1.7万余人举行起义，加入红军。起义前夕，朱德在瑞金听取了在二十六路军中做地下工作同志的汇报，对起义的准备作了具体部署，以中革军委主席名义发布命令：要用最大努力争取全部起义，还派左权、刘伯坚、王稼祥为中革军委代表前去联络指挥。又专程到石城部署红四军在会同地区策应起义，牵制广昌方面敌人，确保起义胜利。22日，朱德在庆祝宁都起义胜利大会上下达了起义军改编为中国工农红军第五军团的命令，并颁发了第五军团正副总指挥季振同、赵博生、董振堂的委任状。
1932年12月，蒋介石以50万兵力发动对中央革命根据地第四次军事“围剿”，他亲到南昌坐镇指挥。国民党军兵分三路，以陈诚指挥蒋介石的嫡系12个师约16万人为中路，担任主攻任务。这时，毛泽东已被“左”倾路线代表排斥出红一方面军主要领导岗位，朱德和周恩来担负起指挥这次反“围剿”斗争的使命。
这次反“围剿”斗争一开始就受到“左”倾路线干扰。1933年初，中共临时中央负责人博古等从上海迁到中央苏区，中央机构与苏区中央局合并。他们不顾敌人大军压境的情况，推行所谓“进攻路线”，一再电令朱德、周恩来率红一方面军先发制人，攻打由敌重兵驻守的南城和南丰。朱德、周恩来不同意这种冒险作法，向中央局提出集中兵力在运动战中各个歼灭敌人。但苏区中央局仍然坚持要红军攻打南丰，进而威胁南城、抚州。
2月初，朱德、周恩来率红一方面军进攻南丰，不克。这时，敌中路军第二、第三纵队由南城、宜黄、乐安分三路驰援南丰，企图合围红军于南丰城下。朱德、周恩来果断决定对南丰由强攻改为佯攻，主动退却，摆脱敌军内外夹攻的不利态势，并以一部兵力伪装主力，将敌引向黎川方向，主力则秘密转移到广昌以西的东韶、南团、洛口一带，隐蔽待机。
此时，敌中路军分三个纵队进攻广昌。第一纵队所属第五十二师和五十九师为右翼，从乐安分两路向宜黄南部的黄陂、大龙坪前进。朱德、周恩来早已在这里布下红军主力。2月27日，红军对敌军突然发起猛攻，激战两天，全歼两师敌军。接着，朱德、周恩来命令红军向宁都县小布等地区集结，再伺机歼敌。
敌中路军在黄陂战役中惨败后，分成前后两个梯队，由宜黄向广昌推进。朱德、周恩来将红军主力隐蔽在敌军右侧，准备侧击敌人的后梯队。3月21日，待敌前梯队3个师进到广昌甘竹，后梯队第十一师、第九师进到宜黄县草台冈、东陂地区，与前梯队相距100里、处于孤立态势时，红军主力突然出击，将敌后梯队两个师拦腰截开，集中力量攻击敌第十一师，经一天激战，将该师大部歼灭。第二天，又于东陂歼敌第九师一部，残敌溃逃。敌前梯队3个师亦仓皇向南丰、抚州方向退却。
经黄陂和草台冈两仗，红军全歼敌中路军近3个师，俘敌万余人，缴枪万余支、大炮40门、新式机关枪300挺，红军取得了第四次反“围剿”的胜利。
蒋介石不甘心，紧接着准备更大规模的第五次“围剿”，以博古为首的临时中央进一步推行“左”的路线政策。5月，将中革军委由前方移至瑞金，增加博古、项英为军委委员，并规定中革军委主席朱德在前方指挥作战时，由项英代理主席。这样，朱德、周恩来在前方只能指挥红一方面军和北部战线各军区。
6月，博古、项英依照远在上海的共产国际驻中共军事总顾问弗雷德的指示，把红一方面军分成两路，实行所谓“两个拳头打人”，结果“分离作战”丧失了反“围剿”准备的宝贵时间。
9月下旬，第五次反“围剿”开始。黎川失守后，博古等以“御敌于国门之外”的消极防御战略使红军陷于更加不利的境地。
左倾军事路线推行的“进攻中的冒险主义”方针导致红军在反“围剿”初战失利，但博古、李德等都指责向他们提出不同意见的红一方面军领导人对军委的“意旨没有了解”，贯彻是“动摇的”，强调“必须服从”他们的“一切命令”。朱德、周恩来以革命大局为重，在十分困难的处境下，仍然尽心尽责，尽量减少因错误决策所造成的损失。
11月，福建事变发生，但“左”倾路线领导人认为是“反动统治的一种新的苦难”，让第十九路军孤军奋战，丢失了打破敌人“围剿”的时机。结果，蒋介石很快扑灭了孤立无援的福建事变，又进一步完成了对中央苏区的四周合围，第五次反“围剿”战争更加困难。
1934年1月，博古、李德又以“统一前后方指挥”为名，将红军前方总部并入中革军委，朱德和周恩来随之返回瑞金。
1月中旬，中共六届五中全会在瑞金召开，朱德在会上当选为中共中央政治局委员。在随后召开的第二次全国苏维埃代表大会上，朱德作了《红军建设的报告》，总结了自第一次全国苏维埃代表大会后两年来红军的战绩和发展。在这次会上，他继续当选为中华苏维埃共和国中央执行委员、军事人民委员和中革军委主席。
博古、李德直接控制红军的指挥权后，由进攻中的冒险主义，转为防御中的保守主义，对四面包围的敌人处处设防，节节抵御。从1月下旬到3月底，红军主力分兵数路，“以堡垒对堡垒”，实施“短促突击”，进行徒劳无益的战斗。4月，他们又以3万红军主力进行广昌保卫战，在抚河两岸同数倍于己的敌军展开阵地战，虽然给敌军以重创，但红军自身伤亡也占参战兵力的五分之一，最后又不得不放弃广昌。
国民党军接着以31个师的兵力，从6个方向上向中央根据地中心区域发起全面进攻。博古、李德要红军采取“六路分兵，全线抵御”的方针，继续同敌军死打硬拼，结果哪一路也未能挡住优势敌军的攻势。到8月，红军的北部防线被突破，东线被打开，西线和南线也愈加艰难。在四面告急的局面下，李德无计可施，抱病躲避，朱德毅然担负起支撑整个战局的责任。
由于李德不再过多干涉前方战事，所以朱德有可能部分改变消极防御的错误战法。9月初，朱德指挥红一、九军团等部，发挥红军打运动战的特长，在东线取得温坊大捷，歼灭敌东路军李延年纵队两个师4000余人，缴获大批武器弹药。这是红军在第五次反“围剿”中打得最好的一仗，使苦战一年的红军得到最大一次补充。
但是，个别的胜利已无法挽回整个战略指导错误所铸成的大错。到9月中、下旬，中央苏区已缩小到只有瑞金、会昌、于都、兴国、宁都、石城、长汀等几个县，红军的战略转移已势在必行。这时，朱德不断致电各军团，强调要保存红军的有生力量，避免付出重大牺牲的阵地战。在这一新的精神下，各路红军不再同敌人死打硬拼，因而没有再遭受重大的损失，并积极进行了战略转移的准备。
1934年10月10日，朱德和中央红军主力开始战略转移。最高决策者是由博古、李德、周恩来组成的“三人团”。但是，有关红军的行动部署和作战命令绝大部分由朱德以中革军委主席、红军总司令名义下达。
出发前，组织上给少数中央领导人配备了担架、马匹和文件挑子。朱德虽然年龄较大，但为了节省几名强壮士兵去充实作战部队，既不要担架，也不要文件挑子，只要了两匹马，一匹驮行李、文件，一匹骑乘，而这匹骑乘的马常常是随康克清在队伍后面供收容伤病员用。
出发前夕，朱德和周恩来利用蒋介石和广东地方实力派的矛盾，派潘汉年、何长工为红军代表，同国民党南路军陈济棠部秘密谈判，达成合作反蒋的五项协定，使红军在没有发生大的战斗下连续通过敌人两道封锁线。经过4天4夜血战，红军终于渡过湘江，突破了敌人第四道封锁线，但部队损失惨重，由出发时的8万多人锐减为3万余人。对此，朱德和周恩来、王稼祥发布了《后方机关进行缩编的命令》，要求将不必要的物资立即抛弃或毁坏，使部队能轻装前进。
过了湘江，红军进入峰峦连绵的西延、龙胜山区，再入湖南境内，攻占通道县城。按原定计划，将由这里北向湘西，同二、六军团会合。但这时国民党军队已在通往湘西的道路上布下重兵、张开口袋等红军钻进去。在这关系到红军命运的关键时刻，毛泽东提出放弃原定计划，改向敌人力量较为薄弱的贵州进军，力争在运动中打几个胜仗，以扭转红军突围以来的被动。
红军按毛泽东的意见“西入贵州，寻求机动”，抵达黎平后，博古、李德仍然主张再北去湘西会合红二、六军团。于是，中央政治局在黎平开会讨论红军行动方向。会上发生激烈争论，朱德和周恩来、张闻天等支持毛泽东的意见，否定了博古、李德的错误主张。会议决定放弃去湘西的计划，继续西进，在川黔边创造新的革命根据地。
朱德在遵义会议上。
12月底，红军到达乌江南岸的猴场，准备北渡乌江。由于博古、李德再次提出回过头去奔湘西，中央政治局开会对他们提出批评，重申黎平会议的决定，会后完全停止了李德对红军的指挥权。
1935年1月初，红军渡过乌江天险，于1月7日袭占遵义。在这里，中共中央政治局召开遵义会议。会上，朱德完全支持毛泽东的发言，谴责临时中央的错误。
遵义会议肯定毛泽东、朱德、周恩来指挥一、二、三、四次反“围剿”取得胜利的正确战略战术原则，指出第五次反“围剿”的失败主要是博古、李德的消极防御的错误战略方针造成的。会议决定取消“三人团”，仍由最高军事首长朱德、周恩来为军事指挥者，会议推选毛泽东为中央政治局常委。这样，实际上形成了以毛泽东为核心的新的中央的正确领导，挽救了几乎陷于绝境的中国革命，并开辟出新的前景。
1935年春，朱德和毛泽东、周恩来通力合作，指挥3万红军在云贵高原上展开机动灵活的运动战，同数十万围追堵截的国民党军周旋。
四渡赤水，南渡乌江，把敌军重兵全部甩在了赤水河西岸和乌江以北，跳出了敌军的合击圈，开辟了进军云南，从金沙江北渡入川的前景。
5月上旬，中央红军靠7条小船渡过金沙江后，继续北进。这时蒋介石飞抵昆明，部署在大渡河堵截红军，调遣中央军和川军共十五六万人，企图使红军重蹈70年前太平天国石达开大军在此覆灭的覆辙。国民党军判断红军不敢走彝族聚居的大凉山区，把守备重点放在大树堡一带，而红军偏偏选择了经过彝族区冕宁至安顺场的山路，由刘伯承率先遣队为全军开路。
红军到达彝族地区的冕宁时，召开群众大会，朱德讲话说：彝汉是一家，穷人要团结起来，打倒蒋介石和四川军阀，才能翻身过好日子。他以红军总司令名义发布《中国工农红军布告》，在彝族群众中产生广泛的影响。在彝族同胞的帮助下，红军顺利地通过大凉山区，到达大渡河南岸的安顺场。
5月25日，红军先遣队由十七勇士冒着枪林弹雨、惊涛骇浪强渡大渡河，攻占了对岸渡口，找到一只小船。第二天，朱德和毛泽东、周恩来等到达安顺场。
大渡河水深流急，无法架桥。凭着仅有的一只小船，数万大军难以迅速通过，而尾追之敌正向大渡河逼近。时间紧迫，军委立即决定抢占大渡河上游的另一个渡河点泸定桥。朱德将各军团组成左、右两路纵队，夹大渡河而上抢占泸定桥。
