朱德、毛泽东井冈山会师后，革命力量增强。1929年1月，毛泽东、朱德率红四军主力出击赣南、闽西，并相继建立了赣南、闽西革命根据地。毛泽东建军思想进一步明确，农村包围城市道路理论基本形成。
正当井冈山革命根据地取得蓬勃发展的时候，1928年3月初，中共湘南特委的代表周鲁来到井冈山，贯彻中央的“左”倾盲动主义政策。根据湘南特委的要求，前委被取消，改组为师委，书记何挺颖，毛泽东任师长。
3月18日，毛泽东、何挺颖根据湘南特委的指示，率工农革命军离开井冈山，到达酃县中村。敌人趁我军主力离开的时机，占领了根据地，进行疯狂的报复，使井冈山根据地遭到重大损失。
4月下旬，敌人从永新、遂川分两路向井冈山根据地发动第二次“进剿”。
毛泽东主持召开了第四军军委会议，决定采取“集中兵力，歼敌一路”的作战方针，首先歼灭向遂川方向进攻之敌，又一举攻占永新县城，胜利打破国民党军队的第二次“进剿”。
4月底，朱德、陈毅率领的南昌起义军余部和湘南起义农军与毛泽东率领的工农革命军先后到达宁冈砻市，实现了着名的“井冈山会师”。成立了中国工农红军第四军，朱德任军长，毛泽东任党代表。
朱毛红军的会师，大大增强了井冈山地区的武装力量，为进一步扩大革命根据地创造了条件。
5月中旬，当赣军第三次“进剿”时，毛泽东指挥部队采取调虎离山之计，在草市坳全歼敌第七十九团，并在当天收复永新县城，粉碎了敌人的第三次“进剿”。
5月，在中共湘赣边界第一次代表大会上毛泽东被选为中共湘赣边界特委书记，后任中共红四军前委书记。同年6月至7月举行的中共第六次全国代表大会上被选为中央委员。
在这一时期，毛泽东和朱德在总结井冈山根据地红军和游击队作战经验的基础上，创造性地提出了游击战争的基本原则，即“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追”的十六字诀。中国共产党领导的军事斗争，长时期内是在敌强我弱的条件下进行的，这就要求我们一定要充分发挥灵活性与机动性，不能硬碰硬。十六字诀正是从敌强我弱这一特点出发，趋利避害，避实击虚，灵活机动，达到保存自己消灭敌人的目的，从而逐渐改变敌我双方的力量对比。这十六字诀不仅是土地革命战争前期总的指导原则，也是后来形成红军全部作战原则的基础。
6月下旬，国民党军发动了第四次“进剿”。红四军相继取得了新、老七溪岭和龙源口战斗的胜利，第三次占领了永新县城。
龙源口大捷后，井冈山根据地扩大到7个县，割据面积达7200多平方公里，共有人口50多万人，达到了边界全盛时期。
就在井冈山革命根据地生气勃勃地进入全盛时期时，一个沉重的打击突然到来，那就是中共湖南省委错误指导下导致的“八月失败”。
7月，湘赣敌军以11个团兵力对井冈山根据地发动了第一次“会剿”，井冈山根据地也由于兵力太少而丢失了。
毛泽东此时正在永新一带与赣敌苦战，在得知湘南失败的消息后，立即率领三十一团第三营南下迎还朱、陈部队。8月23日，毛泽东、朱德、陈毅在桂东再次会合。8月25日，红四军返回井冈山。红军时期的毛泽东。
8月下旬，湘赣两省敌人乘我主力未归之际，纠集4个团的兵力，对井冈山根据地发动了第二次“会剿”。留守井冈山的何挺颖、朱云卿等，凭借黄洋界天险，指挥1个营的兵力抵住了敌人4个团的进攻，保卫了井冈山这块战略基地。在红军主力回师后，三战三捷，第四次占领永新县城，国民党军的第二次“会剿”被打破。
为指导中国革命的胜利发展，1928年10月、11月，毛泽东先后写成了《中国的红色政权为什么能够存在？》和《井冈山的斗争》这两篇重要着作。
在这两篇着作中，毛泽东论述了红色政权能够存在的原因。一是帝国主义划分势力范围的分裂剥削政策，造成了白色政权长期的分裂和战争，加上自给自足的农业经济，使得红色政权能够生存下来；二是大革命为红色政权的存在造成了一定的群众基础；三是全国革命形势的继续向前发展；四是相当力量的正式红军的存在；五是共产党组织的有力量和它的政策的不错误。毛泽东还就中国革命形势、军事问题、根据地土地问题、政权问题提出了正确的方针和政策。
这样，毛泽东不仅在实践中创建了井冈山革命根据地，而且在理论上初步确定了以武装斗争为革命斗争的主要形式，以土地革命为基本内容，以根据地为战略依托的“工农武装割据”思想。这一探索，使他最终为中国革命找到了一条正确的道路。
11月2日，红四军收到中央6月4日来信。11月6日，根据中央精神，重新组成了前敌委员会，毛泽东为书记，前委统辖边界特委和红四军军委。
12月10日，由彭德怀、滕代远率领的平江起义的红五军主力700余人来到井冈山。11日，在宁冈新城召开了红四军、红五军会师庆祝大会。两军的胜利会师，使得井冈山地区的工农武装力量得到进一步加强。
1929年1月1日，国民党军3万余人分5路向井冈山地区发动进攻。面对这种严峻的形势，1929年1月4日至7日，毛泽东在宁冈县柏露村主持召开了前委、特委、红四军和红五军军委以及各县党组织负责人联席会议。经过讨论，决定采取“攻势的防御”方针：第三十团和三十二团留守井冈山，由彭德怀、滕代远指挥；毛泽东、朱德率领红军主力出击赣南，以打破敌人的经济封锁。
1月14日，毛泽东、朱德率领红四军主力3600余人从茨坪等地出发，经遂川向赣南进军，从此踏上了新的征程。
毛泽东、朱德率领红四军主力下了井冈山后，经遂川、上犹、崇义，1月20日，进占大余县城。但由于“沿途都是无党无群众的地方，追兵五团紧撵其后，反动民团助长声威，是为我军最困苦的时候”。但这种局面在2月10日的大柏地战斗后得到了改观。大柏地战斗中，红四军歼敌两个团，摆脱了下山以来的被动局面，取得了作战的主动权，事后毛泽东写下了《菩萨蛮·大柏地》这一光辉诗篇。
大柏地战斗胜利后，红四军主力乘胜于2月13日进占宁都县城。3月14日，红四军一举攻占长汀城，击毙敌旅长郭凤鸣，缴获了大批武器弹药，并获得了大批军饷。此时，井冈山根据地已失。
3月20日，毛泽东在长汀主持召开了前委扩大会议。会议决定了一个重要的战略计划，这就是：红四军将利用蒋桂战争的有利形势，在地形复杂、群众基础好、敌人力量比较薄弱的赣南、闽西20余县的广阔范围内，扩大武装斗争，深入土地革命，建立工农政权，创造和发展新的农村革命根据地，并使它与井冈山根据地连接起来。至此，毛泽东开辟赣南、闽西根据地的思想真正确立。
4月1日，红四军由长汀返回瑞金，与从井冈山突围的原红五军会合。
4月上旬，蒋桂战争爆发，江西国民党军队无暇顾及红军的行动。11月，毛泽东在于都主持召开红四军前委扩大会议，同意彭德怀率部回井冈山，恢复湘赣边界根据地，决定红四军主力在赣南实行近距离分兵，发动群众打土豪、分田地，发展地方武装，建立红色政权，巩固并扩大赣南革命根据地。
从4月中旬至5月中旬，赣南革命形势发展很快，在于都、兴国、宁都三县建立起了县级革命政权，群众初步发动起来了，赣南的工农武装割据局面初步形成。
5月中旬，蒋桂战争结束，粤桂战争又起，闽西腹地一时空虚。毛泽东、朱德利用这一时机二次入闽。在5、6月间，红军三克龙岩，解放了长汀、永定、龙岩三个县城，震动了闽西，开创了闽西工农武装割据的新局面。
就在红四军转战赣南闽西期间，中央派来红四军工作的刘安恭来到宁都。他在担任了临时军委书记兼军政治部主任后，对毛泽东从实际出发的一些正确主张更是任意指责，这就引发了红四军党内关于建军原则的一场争论。
6月14日，毛泽东在给林彪的信中指出了红四军没能建立党的绝对领导的原因。并指出：“四军党内显然有一种建立于农民、游民、小资产阶级之上的不正确的思想”，必须“克服这种思想，以求红军彻底改造”。这封信系统地提出了党对红军的绝对领导和红军建设的一系列根本原则，为古田会议决议的起草打下了初步基础。
6月22日，中共红四军第七次代表大会在龙岩召开。在这次会上，陈毅被选为前委书记，毛泽东只被选为前委委员。会后，毛泽东离开红四军的主要领导岗位，到闽西特委指导地方工作去了。
9月28日，中央发出“九月来信”，信中肯定了红四军建立以来的成绩和经验。指出：“先有农村红军，后有城市政权，这是中国革命的特征，这是中国经济基础的产物。”强调“党的一切权力集中于前委指导机关，这是正确的，绝对不能动摇”。强调要巩固红四军的团结，维护朱德、毛泽东的领导，并宣布由毛泽东继续担任前委书记。
12月28日和29日，中共红四军第九次代表大会在福建上杭古田举行，毛泽东在会上作了政治报告。大会通过了《中国共产党红军第四军第九次代表大会决议案》，即《古田会议决议案》，毛泽东重新当选为前委书记。
《古田会议决议》总结了红四军成立以来在部队建设上的基本经验教训，确立了人民军队建设的基本原则。其主要内容包括：“中国的红军是一个执行革命的政治任务的武装集团。”“它除了打仗消灭敌人军事力量之外，还要负担宣传群众、组织群众、武装群众、帮助群众建立革命政权以至于建立共产党的组织等项重大的政治任务。”确立了红军必须服从党的绝对领导的原则。规定红军中必须健全各级党的组织，实行政治委员制度，反对以任何借口削弱党对红军的领导。决议还规定了红军中政治工作的地位，强调了必须实行无产阶级的政治思想领导，树立无产阶级思想，纠正单纯军事观点和各种非无产阶级思想，建立正确的军内、军外关系，对敌军采取正确的俘虏政策。
《古田会议决议》是中国共产党和红军建设的纲领性文献，它系统地解决了以农民为主要成分的军队如何建设成无产阶级领导的新型人民军队这个根本性问题。
1930年1月5日，毛泽东给林彪写了一封关于究竟如何估计红军前途的复信，即着名的《星星之火，可以燎原》一文。在这封信中，毛泽东指出，红军、游击队和红色区域的建立和发展，是半殖民地中国在无产阶级领导之下的农民斗争的最高形式和半殖民地农民斗争发展的必然结果，并且无疑义地是促进全国革命高潮的最重要因素。单纯的流动游击政策，不能完成促进全国革命高潮的任务，而朱毛式、贺龙式、李文林式、方志敏式之有根据地的，有计划的建设政权的，红军游击队与广大农民群众紧密地配合的，深入土地革命的，政权发展是波浪式向前扩大的政策，无疑是正确的。
这封信进一步纠正了红四军主力下山后一部分人中滋长起来的单纯流动游击的错误观念，是“工农武装割据”思想的进一步发展。标志着以毛泽东为代表的中国共产党人关于中国革命必须走以农村包围城市，最后夺取全国胜利道路理论的基本形成，是对马克思列宁主义关于武装夺取政权的理论的重大发展。
独立自主地开展革命斗争，尽可能减轻“左”倾错误带来的危害。采取灵活机动的战略战术，诱敌深入，打破敌人三次“围剿”，创建中央革命根据地。
随着革命根据地和红军的发展，国民党蒋介石集团也加紧了对根据地和红军的进攻。1930年1月，敌人发动的第二次“会剿”被粉碎。
这一时期，红四军回师赣南，不仅达到了“离开闽西，巩固闽西”的预期目的，而且在赣南分兵到各县发动群众，开展游击战争，大大促进了赣南革命根据地的巩固和发展。
1930年2月6日至9日，毛泽东主持召开红四军前委、赣西特委和红五、红六军军委联席会议，通常称为“二七”会议。
这次会议的中心议题，是扩大赣西南革命根据地和地方武装，深入土地革命，还确定了攻取吉安的军事行动计划，决定扩大红四军前委为红四、红五、红六军共同前委，毛泽东当选为书记。
2月14日，总前委发布了攻打吉安的通告。蒋介石闻讯后，急调兵力云集吉安，并向我逼来。针对这种情况，红四军折回富田以诱敌深入，歼敌旅一大部。3月15日，赣西南苏维埃政府成立，曾山为主席。
到1930年夏，江西苏区的面积包括赣西南、赣东北、赣西北，已“占全省百分之八十左右”。同时，闽西也发展很快，3月18日在龙岩成立了闽西工农兵政府，邓子恢为主席，辖6县苏维埃政权。这样，赣西南、闽西两块革命根据地已分别形成。后来，这两块根据地合并，称为中央革命根据地。
1930年6月，以李立三为代表的“左”倾冒险主义错误在中共中央取得统治地位，推行所谓的进攻路线，红四军、红六军、红十二军整编为红军第一路军，不久改称红军第一军团，朱德任总指挥，毛泽东任政治委员和中共前委书记。红一军团成立后，使赣南、闽西战略区的红军进入集中组织、统一指挥的新阶段，开始实行由以游击战为主向以运动战为主的战略转变。
根据党中央进攻中心城市的命令，毛泽东、朱德于6月22日率红一军团开始向南昌、九江进军。但红一军团并没有直接去打南昌，而是经广昌，绕兴国，于7月24日顺利攻克樟树镇。随后又西渡赣江，转入安义、奉新地区农村休整，并进行扩大红军的工作。
从长汀北上以来，毛泽东、朱德坚持从实际出发，没有机械地执行中共中央关于进攻南昌、九江的命令，避免了“左”倾冒险主义可能造成的损失。红军在这一期间发展到1.8万余人，为日后的大规模反“围剿”战争打下了基础。
1930年8月23日，红一军团与红三军团在浏阳永和胜利会师。接着，组成红军第一方面军和中共第一方面军总前委，由朱德任总司令，毛泽东任总政治委员和总前委书记。同时，成立了统一指挥红军与地方政权的中国工农革命委员会，由毛泽东任主席。9月，在中共六届三中全会上毛泽东被选为中共中央政治局候补委员。
根据中央“再战长沙，夺取武汉”的指示，红一方面军对长沙发动攻击，但未能攻下，于9月12日由长沙撤围。随后，在毛泽东的坚持下，红一方面军决定先打吉安。由于形势的变化，整个方面军在统一指挥下开始投入第一次反“围剿”的准备工作。
