1936年10月，红军一、二、四方面军在甘肃静宁、会宁地区会师后，蒋介石集中5个军从会宁至固原一线分四路向红军进攻，企图趁红军刚刚结束长征，立足未稳之际，予以消灭。面对强敌，红军总部决定采取逐步转移，诱敌深入，寻找机会在预定的有利地区集中优势兵力歼灭敌人。11月，左权、聂荣臻等指挥红一军团与红十五军团一部围歼了侵占山城堡的的胡宗南七十八师，毙俘敌15万余名，沉重打击了胡宗南，粉碎了敌人的进攻。不久，西安事变爆发，因而山城堡战斗就成为第二次国内革命战争时期的最后一仗，对国内和平的实现起了重要的促进作用。左权称“这是中国苏维埃运动史上带有决定性胜利的一仗”。后刘伯承在《纪念左权同志》一文中也称“左权同志部署作战，是细致周密的，1936年双十二事变前夜的陕北山城堡战斗，就是一个范例”。
1937年抗日战争爆发，左权受命任八路军副参谋长。他参与指挥平型关战役，取得府城大捷。又打退了国民党顽固派的第一次反共高潮。
西安事变后，红一军团遂奉命向西安靠拢。在庆阳县城，召开了团以上军政领导干部会议，左权在会上要求全体官兵充分把握这个机会，开展群众工作，发展党的地方组织，从而扩大红军，壮大自身实力，并在此基础上配合张、杨打退国民党对西安的进攻，保卫西安。到了西安，在杨虎城的安排下，左权详细检查了西安的城防情况，并对防卫计划提出了修改意见，杨虎城很满意，一再向左权表示感谢。关于对中共代表团的保卫计划，在左权帮助下，作了更周密的部署。
1937年8月，中国工农红军改编为国民革命军第八路军，左权任副参谋长。改编后，部队由陕西出发，9月15日，到达韩城县芝川镇，左权和八路军总指挥朱德、政治部主任任弼时，从芝川镇登上牛皮船合成的大排船，渡过黄河，进入抗战第一线。
不久，彭德怀和左权、聂荣臻等前往太原，向周恩来汇报并一起研究我军行动计划。9月下旬，八路军在五台的南茹村加入国民党第二战区战斗序列。在南茹村，左权参与指挥了八路军一一五师的平型关战役之后，随八路军总部深入太行腹地晋东南，抢占山区要地，为开展游击战作准备。11月8日，太原陷落后，国民党溃军纷纷向汾河等处逃遁。从此，八路军由配合国民党部队抗战，转为独自担当敌后抗战的重任。
11月，左权出席朱德在和顺县石拐镇召开的干部会议。会议部署开展游击战争的任务，决定八路军三个师除一小部分留晋察冀坚持战斗外，其他分别转移到汾河流域、晋南、晋西北开展游击战争，建立根据地。
1938年2月，日寇4万余人，在飞机、坦克的掩护下，分三路进犯临汾。时值周恩来正在临汾八路军办事处，那里又有大批军需物资尚未运走，而一二九师和一一五师远在晋西一带，八路军在洪洞的总部，只剩3个警卫连。21日，朱德、左权率总部机关和特务团二营离开洪洞奔赴府城一带，预备向上党盆地进发，创建与巩固太行山根据地。
25日，敌人占领顿留县城后直犯府城，左权向朱德报告鉴于运走临汾军需物资，以及掩护友军和群众安全转移的需要，必须打此一仗。朱德同意左权的分析，当机立断，部署兵力迎击敌人。刚一交战，我军失利，敌人沿着山路直扑府城。
1938年2月，左权(后排左一)、朱德(后排左二)、彭德怀(后右一)等在山西省洪洞县白石村温家院接见美国记者露丝一行。朱德、左权迅速赶到府城左侧山头，从容指挥我部继续阻击敌人进攻，掩护群众转移。总部撤离时，左权坚持战斗在最前沿，直到夜11时许，才最后撤离山头。拂晓时分，左权到达总部，向朱德报告战况。朱德把手中刚收到的某部需要增援的急电递给左权，命令他带着一个骑兵班立即前去指挥。
在一个三岔路口，左权下马正向乡亲询问府城敌情，突然，迎面袭来一伙敌骑兵。我军战马骤然惊散，警卫都去驭马去了，这时左权身边只剩下一个骑兵，形势万分危急。左权从容自若地拔出左轮手枪，口喊冲锋，只见那个留在左权身边的骑兵弓起背，飞快地跃到一个坳口里，端起枪便向敌人开火。
左权也拔出左轮手枪，向敌人射击。渐渐地，骑兵班也已集合好队伍，左权指挥这支只有几十人的队伍依山布阵，组成交叉火力向敌人猛攻。在左权的指挥下，终于打退了敌人一次又一次的冲锋。
这次府城大道遭遇战，歼敌200余人，缴获了大量枪支弹药。同时由于我军阻敌三天三夜，争取了时间，使周恩来在临汾的工作得以顺利结束，并保证了府城至临汾四五十个村庄群众的安全撤离，国民党在临汾、洪洞的军政机关基本撤退完毕，我囤积在临汾的军需物资全部得以转移。在这之后，八路军深入敌人后方，在上党建立了抗日根据地。
3月初，临汾失陷后，国民党高级官员和机关人员都先后渡过黄河，向陕西境内撤离。在渡河撤离和在山西坚持敌后抗战之间，当时二战区统一战线内部各派势力进行了激烈的争论。根据党中央“动员一切力量，争取抗战胜利”的精神，3月24日，朱德以二战区副司令长官、十八集团军总司令名义，在长治县城附近八路军总部召集第二战区东、南两路将领开会。在会上，朱德、彭德怀、左权都分析了形势，主张坚持华北敌后抗战，以稳定友军情绪，坚定他们抗日的信心。会后八路军总部举办了政治训练班和游击战术训练班，向友军官兵开放。左权多次向学员讲解我军游击战的战略战术原则，阐明我党坚持抗日的决心，他还利用各种机会，与友军将士频繁接触。在我党正确政策影响下，他们中不少人的思想有所变化，能和八路军并肩作战了。
1938年4月初，日军3万余兵力分九路向晋东南地区“分进合击”，企图消灭八路军主力，摧毁太行山抗日根据地。朱德和左权等详细研究敌情，制定作战计划，决定主力跳出敌人的合围圈，转至外线作战，待机歼敌，同时以一部兵力和狙击队在内线开展狙击战，由左权前线指挥作战。4月16日，敌3000余人钻进了八路军布好的口袋，总部命令一二九师急袭山西武乡，出敌不意，在长乐村地区的狭窄河滩将敌截为数段，血战一天，全歼该敌。在此决定性的一仗之后，原本气势汹汹的敌人纷纷回窜，八路军乘胜追击，又在张店歼敌千余人，从而彻底粉碎了敌人的九路围攻，巩固和扩大了抗日根据地。
粉碎敌人九路围攻不久，朱德、彭德怀赴延安出席党的六届六中全会，留下左权在晋东南主持八路军总部工作。这时，各式各样的杂色武装在敌后出现了，如屯留县有支自发的地方武装，虽也从事抗日活动，但动辄就对群众进行勒索、抢掠，胁迫群众的事情也时有所闻，群众意见很大。左权根据党的改造杂色武装的政策很快就顺利地把一支几百人的队伍收编过来，改造成了真正人民的军队。
12月，日本首相近卫文摩，宣称要建立“东亚新秩序”，侵华日军也开始叫嚷“巩固点线，扩大面的占领”。面对敌人更加疯狂的进攻，党中央特别强调敌后游击战争的战略地位。12月中旬，左权在潞城北村，主持召开了晋东南参谋(长)会议，总结了我军司令部工作的经验，起草了八路军军、师、旅、团各级司令部暂行工作条例，建立和健全司令部各业务部门，明确了各部门的职责。面对敌人新一轮的进攻，左权对过去作战经验进行了总结，从理论层面着手，以应付即将到来的困难和可能出现的其他问题。他研究了毛泽东《中国革命战争的战略问题》及中央有关指示，结合我军坚持华北敌后抗战的实践，写出了《论坚持华北抗战》等军事论文，从各个不同角度缜密地论述了游击战的战略地位和战术原则。他用大量事实论证了日寇先占华北再一步步蚕食，直至吞并全中国的企图。因此，坚持华北抗战，不断争取或大或小的胜利，是有重大意义的，它对于“推动全国抗战，缩短转入反攻时间”，乃至于“使华北成为我之生息力量，成为通向全国抗战胜利之途的‘前进阵地’”都将会起到重要的作用。
左权还分析了今后华北战局的变化趋势：敌围攻、“扫荡”和我反围攻、反“扫荡”的军事斗争更加激烈；伴随着军事进攻，敌人各种破坏活动会更加猖獗，包括加剧经济上的阴谋破坏，紊乱抗日根据地的财政政策。与此相对的是八路军在粉碎敌人各种残酷的进攻过程中，更加深入到人民群众中去，力量日渐壮大。总的来说，既有不利形势，也有有利因素，因此，只要我军对各种可能出现的艰难困苦作充分准备，那么，“我之长期坚持华北抗战，争取华北抗战胜利，是完全可能的。”
1939年底，国民党密令其部队向八路军进攻，再次挑起两军磨擦，使我军处于国民党军、日军和伪军三面夹击之中。面对这一严重局面，1940年2月，朱德、彭德怀、左权等向部队发出整军训令，指出“以一切力量努力巩固与扩大我军抗战力量是目前全军最严重的任务”，要求部队再整训两期，每期4个月，共整训50个团。
1940年2月下旬，国民党九十七军军长朱怀冰，到王家峪八路军总部，扬言要从共产党和八路军手里“收复失地”，遭到朱德当场严厉驳斥。左权也指出国民党蓄意制造反共磨擦，勾搭日寇，终将自食其果。
朱怀冰自恃有蒋介石的密令，由王家峪返回驻地后即将他的部队和冀察战区总司令鹿钟麟、副总司令石友三的部队集合在一起，在日寇紧密配合下，向以八路军总部为中心的太行地区猛扑过来。为了统一指挥太南豫北作战，八路军总部成立了以左权兼司令员、黄克诚任政委的八路军第二纵队，奋起自卫，总部还选定左权担任歼击朱怀冰部的前敌指挥。3月初，在平汉路东、西两侧，经过激战4昼夜，击溃石部，全歼朱怀冰两个师、侯如墉旅和张荫梧1个纵队共10个团，打退了国民党的第一次反共高潮，成功地缓解了敌、伪、顽对我三面夹击的严重局面，巩固了太行山抗日根据地。
4月，中央军委和八路军总部令第二纵队从太行山区开赴冀鲁豫地区以加强冀鲁豫边区的对敌斗争和武装建设。左权因肩负总部重任未能成行，他特地写信托政委黄克诚带给新任司令员杨得志，叙述了自己在二纵工作的体会和存在的问题，并恳切地鼓励杨得志好好担负起党分配的新任务，这封信使杨得志深切感受到“同志间友爱的温暖和领导对自己的关怀”。
左权对干部总是充满了信任和支持，如对在机关待久了的干部，就派到游击区，接受新的锻炼，对长期战斗在前线的同志，则有计划地抽调他们到根据地学习。
总部四科科长林海云从1937年至1940年都和左权朝夕相处在战斗前线，因形势发展需要，组织调他到晋冀鲁豫边区政府去做经济工作，他想不通。经左权耐心说明，林海云终于欣然接受了组织的安排。
1940年7月，左权协助彭德怀，取得了百团大战的胜利。1942年7月25日，左权在一次突围战中，遭敌机袭击牺牲。为此，山西辽县改名为左权县，1951年毛泽东专程致奠。
为粉碎日军对我抗日根据地实行的“囚笼政策”，克服国民党的投降危险，争取时局好转，八路军总部设想趁着青纱帐和雨季对华北敌军展开一次大规模的反扫荡的进攻作战。7月，左权由武乡王家峪沿清漳河到一二九师师部。
左权对刘伯承、邓小平转达了总部对正太路破袭战的初步设想，这次破袭战的主要目标放在正太路上，而平汉、同蒲、白晋、平绥、北宁各线都要配合行动，除一二九师和晋察冀军区部队外，一二○师和豫、绥、热的八路军、决死队都将参加作战。刘伯承、邓小平对此表示赞同。大家一致认为，发动这个战役非常必要，因为只有切断日军的交通动脉，华北敌后的局面才能改观，也只有痛击来犯日军，才能使国民党顽固派的投降行动有所收敛。
7月22日，由朱德、彭德怀、左权联合署名，向一二○师、一二九师和晋察冀军区发出《战役预备命令》。8月20日晚，全线发起进攻。后来，左权根据实际参战部队约数，始称此次战役为百团大战。
在百团大战中的几个月中，左权每天都面对地图凝思，思考着战斗部署。每一条路线，每一个标志都清晰地印在他的脑海中。当时，连北平日军发言人也不得不承认：“此次华军出动之情形，实有精密之组织。”
奋战20多天，破袭正太路的任务胜利完成。与此同时，平汉路、同蒲路北段，以及德石路、北宁路和其他主要公路均被破坏或切断，使华北的敌人各交通线陷于瘫痪，第一阶段作战结束胜利。在军务繁忙之中，左权撰写了《论百团大战的伟大胜利》，指出：“这次敌寇在交通线上所受的打击，将不仅仅是交通上的损失，而是敌寇在整个华北战争中重大的损失。”充分肯定了百团大战的战略意义，并对中国共产党在这次战争的杰出作用作出了高度评价，嘉奖了八路军的非凡勇气。
百团大战第二阶段主要进行的榆(社)辽(县)和涞(源)灵(丘)等战役，同样都取得了很大的胜利。敌也承认：“此次袭击，完全出乎我军意料之外，损失甚大，需要长时期和花费巨款才能恢复。”
在反击敌人疯狂报复“扫荡”第三阶段作战中，左权辅助彭德怀指挥八路军分路将敌三十六师团冈崎大队500余人团团包围于关家垴和柳树垴一带。我军内外夹击，与日军短兵相接，苦战多时，终将敌大部歼灭。
在战斗中，左权临危不惧，从容坚定。一次，当左权正在阅读作战参谋送来的情报时，敌机从头上呼啸而过，炸弹爆破，震塌指挥所的后墙，强大的气浪还把庙顶掀掉一角。警卫员建议将指挥所后撤，左权扫视了一下刚被炸弹揭开的古庙“天窗”，俯身抓起一件衣服包住电话机却，命令指挥所的同志全部向前推进，并告诫警卫员一个指挥员不能只考虑个人安危，而置正浴血苦战的战士于不顾。
战斗结束后，我伤病员被抢运下来后，左权亲手喂水、喂饭，并鼓励安慰他们，把党的温暖送到负伤同志们的心坎上。后来，左权为《新华日报》(华北版)撰写的《百团大战第三阶段的新胜利》一文，从正太破袭战谈到关家垴歼灭战，以大量事实证明了敌寇“扫荡”华北所采取的基本手段“囚笼政策”与“堡垒主义”，是能被击破的。
百团大战的三个半月中，我全体指战员充分发挥了英勇顽强、艰苦奋斗的革命精神。左权更是身先士卒，给广大指战员做出了光辉的榜样，极大地感染和鼓舞了全体官兵和民众。
